半胱胺在动物生产中的应用研究进展

■赵曦晨 谭成全 印遇龙 邓近平*

（1.华南农业大学动物科学学院亚热带动物营养与饲料研究所广东省动物营养调控重点实验室，广东广州510642；2.中国科学院亚热带农业生态研究所，湖南长沙410125）

CS在动物上的应用已有60多年的历史，而CS作为一种药物，其主要应用于治疗人类的一些罕见病如胱氨酸病，且目前也是治疗胱氨酸病的唯一有效方法[1]。近几十年来，随着对CS功能特性方面的深入研究，发现CS 在治疗抑郁症及阿尔茨海默症等神经性疾病、疟疾乃至癌症方面可能会有非常广阔的应用前景[1-5]。在动物生产中的研究已经证实CS可通过抑制生长抑素(Somatostatin，SS)的方式来促进动物生长[6-9]。然而，CS 在动物生产中的应用会受到其添加剂量或形式的限制，如高剂量毒性反应和功效不稳定等。在抗生素替代的大环境下，随着新型CS 医药产品的出现，CS 在动物生产方面的应用将被重新认识和发现。本文将主要从CS在动物生产中的已有应用及可能应用和存在的可能副作用方面作一综述，这对CS在动物生产方面的科学应用来说具有积极且重要的意义。

1 CS及其特性

CS 的化学分子式为HSCH2CH2NH2，是一种氨基硫醇[1,10]，又被称作β-巯基乙胺[10-11]。CS的熔点为99～100 ℃，呈碱性，易溶于水和醇类物质，有不良气味，在空气中极不稳定，易被空气氧化，常被制成盐酸盐和磷酸盐衍生物，保存时应避光[10]。CS是半胱氨酸的脱羧产物和辅酶A 的组成成分（图1），含有活性巯基和氨基，是动物体内的生物活性物质，在体内有着重要的生理作用[1，12-13]，如抗氧化和耗竭生长抑素等[14]。CS由动物的胃肠道及下丘脑产生[11]，能显著的影响与生长轴相关的一些因子[15]，尤其是血液中的SS 的含量[16]。CS 是一种比较理想的SS 抑制剂，无论在体内还是在体外均可特异地与SS 结合，可间接地提高血液中GH(生长激素)的含量进而促进畜禽生长[17]。

2 CS在动物生产中的应用

CS在动物应用上的首次报道是关于动物遭受辐射后的发病率和死亡率的相关研究，因其可通过抑制羟自由基的形成而具有防辐射作用[1,18]。由于不能确认CS 对胎儿是否有致畸作用，美国食品药物管理局将其在妊娠阶段的使用归为C 类药物[1]。经过对CS功能特性的长期研究，其在人类医药、动物生产方面已经得到了较广泛的应用，也研发出了各种不同形式的CS产品，如半胱胺盐酸盐、磷酸半胱胺和半胱胺酒石酸氢盐等。

2.1 CS对动物血液生理生化特性的影响

向湖羊添加60 mg/(kg·BW)的CS 5 d后，血液中的GH水平较口服前提高了12.34%[8]。按80 mg/(kg·BW)的剂量向湖羊小肠中灌注CS 5 d 后，其血液中的SS浓度降低了33.68%，而相关的代谢激素如GH和胰岛素等均大幅上升[7]。SS是来源于神经系统和胃肠道的肽类激素，其主要作用是对动物的GH 和胰岛素等起抑制作用[17]。然而，当给动物添加CS后，随着SS活性的下降，动物体温也在下降，多巴胺-β-羟化酶、肾上腺皮质和β-羟化酶的活性也受到了抑制[19]。因此，在实际生产应用中，应尽量避免CS副作用的发生[17]。CS除耗竭SS外还具有较强的多巴胺羟化酶抑制作用[20]。CS 可通过抑制多巴胺-β-羟化酶的活性来抑制多巴胺向去甲肾上腺素的转化进而提高体内多巴胺的含量，多巴胺则能够强烈地促进GH的合成与分泌[10]。

研究已经证实在动物日粮中添加CS可以增加血液中GH 和IGFs 的含量。而GH 和IGF-I 能通过黄体内其相应的受体来激发黄体机能[21]。母猪在妊娠的整个过程中都需要黄体的参与，切除黄体将会终止妊娠[22]。研究表明GH和PRL均能促进黄体细胞分泌孕酮，且均能与IGF-I 产生协同作用[21]。以上提示，CS可通过调节雌性动物血液中GH、PRL和IGF-I的水平来影响卵巢黄体机能。

2.2 CS对动物泌乳性能的影响

试验表明反刍动物口服适量的CS可提高绵羊的增重和奶牛的奶产量[23]。单胃动物上的研究表明，CS可以耗竭机体内的SS 且能使GH 及一些相关代谢激素的水平升高，进而促进动物的生长和泌乳[24]。说明在动物日粮中添加CS能够促进动物泌乳。王艳玲等（1998）[25]在母鼠上的研究也发现，向母鼠灌服（哺乳第8 d 开始灌服，每隔5 d 一次，直到哺乳第30 d）80 mg/(kg·BW)的CS后，显著提高了母鼠泌乳10 d、泌乳15 d和泌乳20 d的泌乳量（P＜0.05）。GH是维持泌乳的关键因子，不仅在整个泌乳过程中需要GH 来维持泌乳，而且随着泌乳进程动物对其依赖性也在逐渐增加[26-27]。因此，CS 影响泌乳性能的方式可能与GH紧密相关。

2.3 CS对动物采食量的影响

研究表明母猪泌乳期采食量是影响其泌乳性能、体况变化、断奶后发情和仔猪生长的重要因素[14，28-29]。现代种猪选育虽然提高了产仔数和瘦肉率，但却降低了母猪食欲和泌乳期采食量[30]。日粮摄入不足则不能满足母猪自身的维持和泌乳需要，这不仅不利于仔猪的生长发育，还会导致母猪泌乳期的过度失重和掉膘，延长断奶发情间隔，增加母猪淘汰率，缩短种用年限[31-33]。范志勇等（2006）[34]在母猪泌乳日粮中添加CS后发现其能有效提高母猪泌乳期的总采食量，减少泌乳期失重，促进哺乳仔猪生长。但张建平等（2015）[35]在生长育肥猪基础日粮中分别添加500 g/t包膜CS和1 000 g/t 普通CS 进行饲喂后发现3 组的采食量并无明显差异。通过换算，其添加量分别为500 mg/kg 和1 000 mg/kg，因此，采食量无明显变化极有可能是由于CS的添加量过高导致的。此外，洪奇华等（2003）[36]也发现CS对生长育肥猪的采食量没有影响。以上提示，不同类型及生长阶段的猪对CS 的需要量及响应可能存在较大的差异。

2.4 CS对动物机体免疫功能的影响

CS 能通过耗竭体内的SS 来削弱其对免疫的抑制，也可通过刺激生长激素释放因子的释放来直接刺激淋巴因子的释放，进而提高动物机体的免疫功能[19]。沈赞明等（2005）[37]在泌乳20～42周奶牛中添加包被型半胱胺盐酸盐（2 000～6 000 U/d）后，发现淋巴细胞转化率、白细胞介素-2（IL-2）和白细胞介素-6（IL-6）的浓度均显著升高（P＜0.05）。另外，有研究表明在猪生长和育肥阶段日粮中分别添加300 g/t和500 g/t的CS后，发现生长育肥猪的总发病次数减少了近70%[38]。以上说明CS可以提高动物机体的免疫机能。CS提高动物免疫机能的可能途径有：①通过下丘脑-生长激素轴促进淋巴细胞的增殖以及淋巴因子的释放；②通过提高动物体内的营养水平来增强机体的免疫力；③CS的氨基硫醇基团可以直接刺激IL-2的分泌[19]。

有研究发现向小鼠连续3 d灌服12.5 mg/(kg·BW)的低剂量CS 后能显著提高淋巴细胞的转化功能，灌喂300～400 mg/(kg·BW)的高剂量CS后则抑制了小鼠淋巴细胞的转化功能[39]。这提示CS 对淋巴细胞转化功能的影响可能与其添加剂量紧密相关。在仔猪日粮中添加200 mg/kg 的CS 后能显著提高断奶后仔猪血清中的IgA 和IgG 含量及T-淋巴细胞的转化率[40]。肠道黏膜免疫系统是机体免疫系统的重要组成部分，研究发现向经新城疫弱毒疫苗免疫后的肉鸡中添加CS 可显著增加十二指肠和空肠中IgA 阳性细胞以及肠上皮内淋巴细胞的数量[41]。此外，CS也可显著增加育肥猪空肠黏膜中分泌型免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G的含量[42]。

2.5 CS对动物细胞氧化应激状态的影响

CS含有游离的巯基，具有抗氧化作用，能提高血液GSH 的含量，清除机体内的自由基，修复损伤的DNA[14]。研究发现，CS发挥抗氧化作用的方式至少有以下三种：①通过其自身的巯基基团扮演抗氧化剂[43]；②通过其自身电荷物理性的改变DNA的构象以减少氧自由基对DNA的干扰[16]；③通过增加细胞中GSH的浓度来清除过多的自由基[44]。研究表明在遭受氧化应激时辅酶A 代谢生成CS 的过程会上调，说明添加CS可以缓解与氧化应激有关的细胞损伤[45-47]。

GSH 的合成量主要受到γ-谷氨酰合酶活性及半胱氨酸浓度的影响[48-50]。细胞内GSH 的浓度过低时，CS能够促进半胱氨酸转运入细胞内来合成GSH，进而提高细胞的抗氧化能力[1，51]。研究发现向体外卵母细胞培养液中添加CS 能够以增加卵母细胞复合体和GSH含量的方式来增强其发育能力[52]。近期也有研究发现，CS 还可通过提高GSH 的含量来改善猪肉品质[53]。有研究发现当CS的添加浓度过高时，在过渡金属的参与下，CS会被氧化生成H2O2，而这会加重机体氧化应激[54]。此外，高剂量的CS还会通过抑制GSH-Px的活性进一步加重氧化应激[55]。这提示，添加适宜剂量的CS才能使动物机体获得最佳的抗氧化效果。

2.6 CS与动物繁殖

胚胎的形成过程可以分为三个主要阶段：成熟、受精和细胞分裂，且每个阶段都有其独特的结构和功能特点[56]。有研究报道卵巢在卵母细胞成熟后到受精前期间对GSH 合成有抑制作用，这导致卵母细胞内的GSH（约90%）在受精过程中几乎被消耗殆尽，这会阻碍精子细胞核的解聚[57]。此外，GSH的含量在受精卵和胚胎的早期发育阶段也会迅速下降[58]，在囊胚阶段，GSH的含量约为卵母细胞的10%[59]。纺锤体在卵母细胞的减数分裂过程中具有重要作用，而GSH能够维持纺锤体形态的作用并对其进行抗氧化保护以维持正常的减数分裂过程[58，60]。以上提示，CS 可能通过促进GSH的合成来间接维持卵母细胞的分裂过程进而影响胚胎的早期发育。胚胎的体外研究发现添加CS后显著地促进了其体外发育、卵母细胞成熟率和显微受精卵裂率[61]。然而，有关CS影响动物繁殖及其机理方面的研究报道尚未发现，这还有待进一步研究。

2.7 CS与动物肠道微生物

动物肠道微生物与大脑间的信息交流被称为“脑-肠”轴，其主要由长支链迷走神经介导，但其确切的机制目前还尚不清楚[62]。“脑-肠”轴信号也会受到血液中瘦素水平、肠道炎症状态以及肠道微生物变化的影响[63]。研究发现在育肥猪日粮中添加700 mg/kg的CS（30% CSH）后显著降低了其血浆瘦素水平[64]，而一些研究也发现肠道微生物的功能与其宿主瘦素水平有关[62]。有研究报道向大鼠中添加抗生素（万古霉素）后大鼠血液中的瘦素水平急剧下降（降低了38%）[65]，表明肠道微生物的变化也会影响宿主血液中瘦素的含量。CS还能提高动物血液中胃饥饿素的含量[66]，而胃饥饿素又与双歧杆菌、乳酸菌及史密斯微囊藻属的丰度呈负相关关系，与拟杆菌属和普氏菌属呈正相关关系[67]，说明动物血液中胃饥饿素水平的变化也会影响其肠道微生物区系。通常随妊娠进程，动物雌激素、孕酮、瘦素等激素会显著升高，而脂联素和GH 则会显著降低[68]。此外，肠道微生物中变形菌门和放线菌门的数量也会显著增加[62]。这提示，性激素和瘦素等激素与变形菌门、放线菌门之间可能存在正相关关系。CS 能通过GH、PRL 和IGF-I 来影响孕酮的分泌[21]，因此，CS 是否会通过影响孕酮等相关激素的水平来影响动物肠道菌群结构是未来值得探究的一个科学问题。

3 CS的可能副作用或缺陷

CS的应用起始于20世纪50年代，在应用的初始阶段会受到一些副作用的限制，包括过高热、嗜睡、皮疹[1]。此外，还会导致胃肠不适，呼吸不畅等问题[69]。这提示，CS在应用过程中需特别注意其添加剂量。妊娠大鼠上的研究表明，当添加高剂量的CS 100 mg/(kg·d)和150 mg/(kg·d)时增加了胎儿宫内死亡、宫内生长发育迟缓和胎儿畸形的风险[70]。这提示，CS对妊娠胎儿可能会有致畸作用，但这需要进一步研究证实。在大鼠上的研究发现，添加高剂量的CS后大鼠十二指肠发生了溃疡[71]。此外，也有研究报道在大鼠中添加CS 等化学物24～48 h 后在其十二指肠近端5～7 cm处会选择性地诱导溃疡发生[71-72]，而溃疡的形成是由于CS促进了胃酸的分泌以及抗血管因子的生成共同导致的[1，73]。虽然高剂量的CS会导致动物消化道出现溃疡，但低剂量CS 却对消化道黏膜有保护作用[74]。在人的研究发现，血浆中的CS约在餐后1 h 达到峰值，且在胱氨酸病病人中也发现此时白细胞中胱氨酸的含量下降最快，6 h后随着血浆中CS的浓度的下降白细胞中胱氨酸的含量也逐渐恢复至原来的水平，因此，CS 每天需要添加4 次[1,75]。另外，有研究报道，当CS 与食物一起消化时还会降低其吸收率（约30%）[76]。以上提示，CS的添加形式以及添加次数均会影响其功效的正常发挥。研究发现与在胃中添加CS相比，在肠道中直接添加CS可以提高其在血浆中的浓度，并由此研发出了一种新型的CS 人类医药产品——肠溶型半胱胺酒石酸（RP130），其只需要每天添加两次便可保证CS的添加功效[77]。因此，研发一种新型肠溶型CS饲料添加剂产品对于正常发挥CS在动物生产中的功效具有重要意义，对当前的替抗方案研究来说也是具有现实意义的。

4 小结

CS在人类疾病治疗及动物生产应用中均获得了良好的效果，随着其更多作用机制的不断被发现以及CS 产品的不断更新换代，其应用的领域正在不断被拓展。需要指出的是，由于CS 在人类疾病治疗方面的特殊作用，CS 医药产品的研发要快于动物饲料添加剂产品，因此，如何将人类医药中的新型CS产品转化成能在动物日粮中有效添加的产品是值得深入思考的科学问题。经过国内外对CS 的长期研究，高剂量的CS会带来各种负面影响以及具有时效性是被证实的，因此，严格控制好添加剂量以及补药方式是保证其功效稳定发挥的必要条件。CS 对动物生长、泌乳、氧化应激状态、生理变化、机体免疫调节等方面的影响已经做了较多研究，但其对动物胚胎早期发育影响方面则几乎没有发现相关研究，因此，探究CS对动物繁殖的影响及作用机制是未来的可能研究方向之一。肠道微生物是近年来的热点之一，但宿主与微生物之间的互作机制却并没有明确，而CS 是否会通过影响宿主某些激素的分泌进而影响肠道微生物菌群结构，或者通过影响肠道微生物某些激素的分泌以及肠道微生物的发酵特性进而影响宿主自身的代谢过程也是未来值得深入探究的科学问题之一。