脑小血管病发病机制及影像学表现的研究进展

胡朗，刘宁

(1兰州大学第一临床医学院，兰州730000；2兰州大学第一医院)

脑小血管病(CSVD)是一类多病因导致的脑小动脉、小静脉、毛细血管受累的疾病，主要造成皮质下脑实质受损，包括近期皮层下小梗死(RSSI)、脑白质高信号(WMH)、血管周围间隙(PVS)、脑微出血(CMB)。CSVD病理类型主要分为病理性和遗传性，其中病理性CSVD分为脑淀粉样血管病(CAA)和非脑淀粉样血管病。CAA是CSVD的常见形式，其发病率与年龄相关，是β淀粉样蛋白在皮层小动脉、脑膜小动脉血管壁上沉积导致的血管功能障碍及脑实质损伤，被认为与血管闭塞及破裂有关[1]。非脑淀粉样血管病又称为动脉硬化性、与年龄相关或与高血压、糖尿病等血管危险因素相关的CSVD，亦或是其他研究中报道的退行性微血管病变[2]。遗传性CSVD则包括伴皮质下梗死及白质病变的常染色体显性遗传性脑动脉病、伴皮质下梗死及白质病变的常染色体隐性遗传性脑动脉病、色素失禁症、视网膜血管病变、胶原蛋白Ⅳ相关CSVD、Farby病等。越来越多的研究表明CSVD与脑卒中、认知功能减退、情感障碍、步态异常等疾病密切相关。全球每年新增约1 700万脑卒中患者，其中20%～25%是由CSVD引起。此外，全球每年新增的3 500万～4 200万痴呆患者中，有45%的患者存在无症状CSVD[3]。本文就近年来CSVD的相关性研究进行综述。

1 发病机制

1.1 血-脑脊液屏障功能障碍 CSVD确切的发病机制尚不清楚，但有研究表明血-脑脊液屏障功能障碍是其发病机制之一[4]。血-脑脊液屏障是一种特殊的物理和功能性屏障，能够阻止病原体、循环免疫细胞进入脑组织造成损伤，其由内皮细胞紧密连接组成。Poggesi等[5]研究表明，采用慢性脑灌注不足建立的CSVD动物模型存在血-脑脊液屏障缺陷，并提示CSVD可能通过内皮功能障碍和继发的炎症改变导致血-脑脊液屏障功能受损。亦有假说提出，随着年龄增长及慢性高血压的发病，脑小血管的自我调节能力减弱，脑小动脉通过增加血流速度及血流搏动来应对血压的波动及严重的动脉硬化。这些血流动力学的改变通过增加剪切应力改变血-脑脊液屏障通透性，进一步导致其功能受损[6]。

1.2 内皮功能障碍 内皮细胞是一种覆盖在血管内表面的单层细胞，据估计人类内皮细胞总面积约350 m2。内皮亦是一种动态器官，不仅在血液及血管壁之间起到屏障作用，亦在血管功能调控方面有关键作用。因此，内皮功能障碍在许多血管疾病的发病中起重要作用。脑血流受一氧化碳信号通路调节，其被视为内皮功能障碍的标记之一[7]。澳大利亚的一项研究表明，内皮功能障碍与血-脑脊液屏障的完整性及WMH的严重程度有关，与正常脑白质相比，WMH的内皮功能和血-脑脊液屏障完整性显著降低[8]。内皮功能障碍亦可导致血-脑脊液屏障通透性增加进而加重脑实质损伤[9]。根据目前的研究，内皮功能障碍本身可能是引起CSVD的原因，但也可能是其他条件叠加的第一步。内皮功能障碍生物学标志物如下。

1.2.1 炎症指标 有多项研究报道了炎症标志物与CSVD的关系，其中研究最为广泛的指标之一为C反应蛋白(CRP)。CRP与CSVD的关系尚存在争议，有研究认为CRP与WMH有关[10]，亦有研究持反对观点[11]。内皮标志物如细胞黏附分子1的高表达被证实与WMH进展相关，支持内皮功能障碍在CSVD发病中的作用[12]。CSVD患者血浆中非对称性二甲基精氨酸水平明显增高，且与腔隙性脑梗死(LI)患者认知功能障碍有关[13]。亦有研究表明，非对称性二甲基精氨酸与WMH、LI的发生独立相关[14]。

1.2.2 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸是脑小血管发生缺血的重要内皮毒素，通过降低一氧化氮生物利用度和产生氧化应激引起内皮功能障碍，从而对脑小血管发生缺血产生影响[15]。Park等[16]研究发现同型半胱氨酸水平升高与WMH、无症状性LI的发生独立相关。

1.2.3 凝血指标 纤维蛋白原是肝脏中合成的一种具有凝血功能的蛋白质。纤维蛋白原及其产物通过局部组织纤溶酶原激活物/纤溶系统从脑组织中清除，被认为是血-脑脊液屏障受损的可靠标志物[17]。Kario等[18]研究发现凝血酶-抗凝血酶值与WMH有关。

1.2.4 血清白蛋白与蛋白尿 白蛋白外渗在老化的脑组织中普遍存在，可用来反映血-脑脊液屏障功能受损，被认为与严重的WMH有关[19]。脑脊液蛋白与白蛋白比值升高是血-脑脊液屏障功能受损的标志，在血管性痴呆和脑白质病变的患者中多见[9]。蛋白尿是肾脏受损的早期表现，是系统性内皮功能障碍的敏感生物指标。蛋白尿与CSVD的发生独立相关，提示肾脏和大脑中有共同的微血管病变，外周系统微血管病变标记物可用于评价脑微血管损伤[20]。

1.2.5 血清神经丝轻链蛋白(NFL) NFL是神经元细胞骨架中必不可少的支架蛋白。轴突受损时，NFL被释放到细胞外间隙，随后进入脑脊液和血液，是神经轴突损伤的血液标志物，其血清水平与CSVD的影像学和临床特征相关[21]。有研究表明，RSSI患者血清NFL明显升高，另外，血清NFL水平与WMH严重程度亦存在相关性，故NFL被建议作为新发CSVD的血液生物标志物[22]。

2 影像学表现

2.1 RSSI RSSI亦称LI，约占急性缺血性脑卒中的25%，20%～50%的健康老年人可发生无症状性LI[23]。其在头颅CT或者MRI影像学检查下呈现为可视的皮质下小梗死病灶，多为直径低于20 mm的圆形或卵圆形病灶，通常发生在穿支动脉区域，常见于丘脑、桥脑以及基底节等部位，T1加权成像呈现低信号，T2加权成像和液体衰减翻转恢复序列(FLAIR)呈现为高信号。RSSI在弥散加权图像(DWI)表现为高信号，其表观弥散系数(ADC)表现为低信号，可与陈旧性病灶鉴别。有研究表明，LI与认知功能障碍密切相关，主要以执行功能受损、精神运动速度减慢为主[24]。流行病学证据显示，年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、饮酒、肥胖、吸烟与LI独立相关。值得注意的是高血压与糖尿病均是动脉粥样硬化的危险因素，与LI的复发有密切联系。在上述危险因素中，高血压作为CSVD的独立血管危险因素，可导致小动脉硬化和小血管闭塞，因此控制CSVD患者的血压对CSVD的管理及脑卒中的二级预防具有重要意义。

2.2 WMH WMH是脑白质病变最常见的类型，在60岁及以上的人群中发生率可达95%[25]。WMH在T2加权和FLAIR序列表现为高信号，在弥散张量成像上可以通过白质显微结构完整性的损伤程度预测WMH的进展。临床上，根据Fazekas分级WMH通常分为脑室周围白质病变(PVH)和深部白质病变，并且广泛用于评价脑白质病变的严重程度。PVH通常与年龄相关，对称分布在侧脑室周围，在有动脉粥样硬化和高血压的老年患者中更为常见[26]。研究发现，脑白质结构的完整性与脑的全面认知功能、记忆、执行功能相关，且其严重程度与认知功能受损程度呈正相关，是痴呆和认知功能障碍的独立危险因素[27]。

2.3 PVS PVS也被称为Virchow-Robin空间，是围绕脑血管的环状通道，是中枢神经系统清除代谢废物的通道之一，在大脑炎症和免疫反应中发挥重要作用[28]。PVS与LI在MRI上呈现与脑脊液相似的信号，T1加权低信号，T2加权高信号，不易区分。但PVS直径通常小于3 mm，以线状或条状多见；而LI直径多大于3 mm，以圆形或卵圆形多见。两者主要通过ADC鉴别，LI急性期DWI呈现高信号，ADC为低信号，主要由于脑细胞毒性水肿，水分子扩散受限所致；而PVS无细胞水肿，扩散不受限，故DWI呈现低信号、ADC呈现高信号。PVS扩大(EPVS)发生机制尚不清楚，脑脊液循环紊乱或星形胶质细胞水通道蛋白失调可能是其发生的原因之一[29]。其最常见的病变部位为半卵圆中心和基底节区，半卵圆中心病变多与CAA有关，并与阿尔茨海默病有关；基底节区病变则与深穿支动脉粥样硬化有关，似乎与皮质下血管性认知功能障碍有关[30]。因此PVS部位与严重程度可能为鉴别阿尔茨海默病和血管性痴呆提供辅助的神经影像学信息。研究表明半卵圆中心的PVS与CAA相关性脑叶微出血相关[31]。亦有研究发现，男性出现EPVS的风险高于女性，其原因尚不清楚[32]。目前，PVS部位、大小、数量与其临床表现有无相关性尚不清楚。

2.4 CMB CMB是指在T2加权梯度回波序列及磁敏感加权成像显示的小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性黑色信号缺失灶，直径通常2～5 mm，最大不超过10 mm，周围至少一半被脑实质围绕。通常在CT、FLAIR序列及T1、T2加权上难以发现。需与血管断面留空影、钙化等鉴别。病理是由血管周围巨噬细胞内包含的血液分解产物尤其是含铁血黄素聚集而成，代表小血管周围的微小出血。其主要原因是高血压性小动脉病变和CAA。高血压患者的CMB主要位于深部(基底节、丘脑)和幕下(脑干、小脑)，反映了高血压小动脉硬化，还会出现深部、皮质、皮质下的受累。CAA相关性CMB多见于脑叶、皮质、皮质下区域，严格脑叶分布的CMB提示CAA。严格的脑叶型CMB与认知功能下降、执行功能受损、记忆障碍有较高的相关性，而深部幕下CMB与运动速度相关[33]。CMB在复发性脑出血中的发生率高于首次发生的脑出血，其中在首次发生脑出血患者中占52%，复发性脑出血中占83%，因此可用于预测脑出血复发的风险[34]。亦有研究表明CMB与溶栓后脑出血风险增加有关，然而其临床意义尚未确定[35]。最近有研究报道，CMB患者的呼吸暂停低通气指数明显高于无CMB的患者，可将中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征作为CMB发生的预测因子[36]。

CSVD是临床极为常见的疾病之一，且被证明与脑卒中、认知功能障碍等疾病关系密切，是缺血性脑卒中及血管性痴呆的重要原因，给家庭和社会造成严重负担，需引起临床高度重视。目前对于CSVD尚缺乏统一的筛查及诊断标准。因此，应加强对其危险因素、病因、发病机制及临床影像学的研究，从而选择有效检查手段及防治策略，为CSVD临床治疗提供依据。