去势抵抗性前列腺癌的内分泌治疗药物研究进展

李尚俊，张能，陈书练，罗旭

(遵义医科大学附属医院，贵州遵义563000)

前列腺癌(PCa)是男性常见的恶性肿瘤之一，内分泌药物是该病的首选治疗方案。在内分泌治疗开始阶段，绝大多数患者可达到肿瘤体积缩小、血清前列腺特异性抗原(PSA)下降、骨痛减轻、尿路梗阻和出血症状缓解、体力状况改善等治疗目标，但经过18～24个月的治疗时间，患者多发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)[1]。目前，关于PCa进展为CRPC的相关机制主要包括雄激素受体(AR)依赖机制、AR旁路信号、AR独立机制、雄激激活酶下调及各种假说，包括自噬、PCa干细胞、DNA损伤修复缺陷等，其核心机制始终围绕AR。内分泌治疗药物的特点是以AR信号轴为作用靶点，以阿比特龙和恩杂鲁胺为主要代表，在CRPC的治疗中取得较好疗效。本文就CRPC的内分泌治疗药物研究进展作一综述。

1 细胞色素酶(CYP17)选择性抑制剂

CYP17是细胞色素P450超家族(CYPs)成员，是雄激素合成的关键酶，在孕醇烯酮转化为弱雄激素脱氢表雄酮、孕酮转化为雄烯二酮两条途径中发挥重要的催化作用。因此，抑制CYP17活性是治疗CRPC的方法之一，CYP17选择性抑制剂以阿比特龙为代表，能显著延长患者生存期并提高其生活质量，目前已成为CRPC患者的一线治疗方案，其他相关药物如Orteronel、Galeterone等亦表现出良好的抗肿瘤活性。

1.1 阿比特龙 阿比特龙是一种新型雄激素合成抑制剂，对CYP17具有高亲和力、高选择性及不可逆性，能有效抑制肿瘤细胞生长，延长患者生存期。阿比特龙已被美国食品及药物管理局(FDA)批准用于多西他赛治疗失败或未使用多西他赛治疗的转移性CRPC患者。随着阿比特龙的广泛应用，临床上关于阿比特龙的目标人群、耐药性及不良反应均有了更深入的研究。

1.1.1 目标人群 阿比特龙对已经发展为激素抵抗阶段的CRPC患者具有良好疗效，因此有学者提出将其提前应用于激素敏感型PCa。研究表明，对于激素敏感型PCa患者，阿比特龙联合去势治疗比单独去势治疗能显著延长患者的无进展生存期及总体生存期，并降低患者血清PSA水平[2]。基于阿比特龙良好的抗肿瘤活性和耐受性，2018年欧洲泌尿外科学会(EAU)指南推荐阿比特龙联合去势治疗作为一线治疗方案应用于转移性激素敏感型PCa的治疗[3]。

1.1.2 耐药性 阿比特龙对CRPC的疗效确切，但部分患者对阿比特龙存在天然耐药或出现继发性耐药。阿比特龙以AR信号轴为作用靶点，对于阿比特龙耐药机制的研究主要集中在AR相关通路激活方面，其中多种机制在阿比特龙耐药过程中发挥重要作用，如AR合成上调、AR突变、AR扩增、糖皮质激素受体和孕激素受体过表达等[4]。AR-V7是阿比特龙耐药的重要因子，通过检测循环肿瘤细胞(CTCs)中的AR-V7可以有效预测阿比特龙的疗效[5]。神经内分泌转变、CTCs中的突触素抑制、Wnt/β-连环蛋白途径激活、细胞周期进展评分升高、自噬等亦在阿比特龙耐药过程中发挥重要作用。CRPC患者应用阿比特龙治疗前进行相关基因检测可预测其耐药性，有助于临床合理用药。

1.1.3 不良反应 阿比特龙治疗相关的不良事件主要包括心脏毒性、肝毒性(肝功异常)、低钾血症、高血压和水钠潴留，其中以心脏毒性最为显著。年龄>75岁的CRPC患者多合并心脏相关疾病，在接受阿比特龙治疗时更容易发生心脏毒性和水钠潴留，但只要控制心脏疾病相关风险因素，并不会引发严重心脏致死事件[6]。因此阿比特龙的心脏毒性是可控的，在临床应用中可以选择脑钠肽前体和肌钙蛋白T作为相关标志物，预测患者发生心脏不良事件的风险[7]。对于阿比特龙引起的水钠潴留、低血钾等不良反应，目前主要应用糖皮质激素进行治疗;而长期使用糖皮质激素亦可导致激素相关不良反应的发生，其发生率为25.5%，但糖皮质激素的应用对于患者总体生存期并无显著影响[8]。

1.2 Orteronel Orteronel是口服17,20-裂解酶抑制剂，通过阻断睾丸、肾上腺及前列腺癌组织中的CYP17酶活性而降低血液循环中的睾酮水平。研究表明，Orteronel能延长CRPC患者的影像学无进展生存期、提高其PSA反应性，但对患者的总体生存期无明显改善，而且会导致严重不良反应，如增加体内脂肪酶、淀粉酶水平而导致严重腹泻，甚至引起肺栓塞，严重危及患者生命[9]。因此，Orteronel的临床应用有待商榷，如何在保证疗效的同时减少不良事件的发生,是今后关于Orteronel研究的主要方向。

1.3 Galeterone Galeterone是一种口服的、具有选择性和多靶向类固醇药物，同时可发挥CYP17抑制剂、AR拮抗剂、AR降解剂三种作用，理论上可能比阿比特龙疗效更佳，且对不同阶段PCa均可发挥作用。目前Galeterone的Ⅲ期临床试验正在进行中，其在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中表现出良好的抗肿瘤活性，能有效降低PCa患者血清PSA水平，且患者耐受性良好。Galeterone的常见不良反应是疲劳、肝酶升高、胃肠道反应和瘙痒，但多为轻度或中度，不需要特殊处理，也没有明显的糖皮质激素相关反应[10]。

2 AR拮抗剂

2.1 比卡鲁胺 比卡鲁胺是一种AR拮抗剂，通过阻止二氢睾酮的结合，抑制雄激素依赖性基因表达，最终导致细胞凋亡。比卡鲁胺可单药治疗或联合去势治疗用于激素敏感型晚期PCa。比卡鲁胺对CRPC患者仍有一定的抗肿瘤活性，能延长患者总体生存期、提高PSA反应，尤其是对于Gleason评分、血清PSA水平较低者，比卡鲁胺是一线治疗方案。比卡鲁胺的不良反应主要包括热潮红、乳房胀痛、恶心、瘙痒和下肢水肿等。比卡鲁胺的耐药机制可能与肿瘤抑制因子miR-137表观遗传沉默、磷脂酶C激活骨形成蛋白信号通路、原钙黏蛋白B9水平升高有关[11～13]。靶向治疗药物如帕比司他、依维莫司能降低比卡鲁胺的耐药性，从而延长患者的总体生存期[14,15]。

2.2 恩杂鲁胺 恩杂鲁胺是一种口服的、选择性AR抑制剂，可与AR紧密结合，同时阻滞受体核转位以及受体与DNA结合，从而抑制AR信号通路，降低癌细胞微环境雄激素水平，抑制癌细胞生长及诱导癌细胞凋亡，是CRPC的一线治疗药物。与比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺对CRPC患者的治疗效果更好，在降低患者死亡或疾病进展风险的同时能提高其生活质量。恩杂鲁胺的不良反应主要是疲劳，其余不良反应如心房纤颤、尿路感染等发生率与比卡鲁胺相近[16]。

2.2.1 目标人群 最近相关研究发现，提前应用恩杂鲁胺对于高危非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)及转移性激素敏感型前列腺癌(mHSPC)患者同样具有很好的疗效，扩大了恩杂鲁胺的适用范围[17]。该研究显示，nmCRPC患者应用恩杂鲁胺治疗后无转移生存期为36.6个月、首次化疗时间39.6个月、PSA进展时间37.2个月，均明显长于对照组，其不良反应发生率高于对照组，但无严重不良反应事件发生[17]。基于恩杂鲁胺在CRPC患者中的良好疗效，有学者将其提前用于mHSPC的治疗;结果显示,与传统内分泌治疗相比，恩杂鲁胺能显著改善患者生存状况，而且不良反应比较轻[18]。

2.2.2 耐药性 耐药性是恩杂鲁胺临床应用的难题，其机制与阿比特龙耐药基本一致。检测CTCs中的AR-V7水平同样可以有效预测恩杂鲁胺的疗效，但CTCs中的AR-V7不易检测，因此检测全血AR-V7 mRNA表达是预测恩杂鲁胺疗效的一种有效方法[19]。研究显示，胆固醇合成酶抑制剂辛伐他汀、凋亡抑制蛋白拮抗剂AEG4099、双极雄激素环戊丙睾酮等均可降低恩杂鲁胺的耐药性，有助于提高其临床疗效[20～22]。

2.2.3 不良反应 恩杂鲁胺的不良反应主要有疲劳、恶心、厌食及癫痫发作，其中以疲劳最为常见。疲劳的发生与使用剂量有关，发生严重疲劳时可通过药物减量或停用而得到改善。对于有癫痫发作史或相关风险的患者，在严密监测下可继续使用恩杂鲁胺，但需控制癫痫相关风险因素[23]。

2.3 Apalutamide Apalutamide是一种新型AR拮抗剂，可抑制AR核转位及AR与雄激素结合，具有良好的抗肿瘤活性和耐受性[24]。与恩杂鲁胺相比，Apalutamide在改善患者无转移生存期、PSA进展时间及总体生存方面具有相似的效果[25]。最近一项临床试验评估了Apalutamide在具有转移高风险nmCRPC患者中的临床疗效，结果显示治疗组无转移生存期、无症状进展生存期明显长于对照组，生活质量明显改善[26]。FDA于2018年批准Apalutamide可作为nmCRPC患者的首选治疗方案[27]。

2.4 Darolutamide Darolutamide是第二代AR拮抗剂，可以抑制AR核转位，其化学结构和目前已知的其他AR拮抗剂明显不同。Darolutamide能提高PSA反应率、延长影像学进展时间，最常见的不良反应为疲劳和恶心[28]。Darolutamide治疗nmCRPC的Ⅲ期临床试验显示，治疗组无转移生存期为40.4个月，明显高于对照组18.4个月，且在所有次要终点，如总体生存率、疼痛进展时间、化疗时间及症状相关骨骼事件等方面均优于对照组，两组不良反应发生率比较无明显差异[29]。有研究利用恩杂鲁胺耐药机制模型检测使用Darolutamide前后的相关AR突变体，如F877L、H875Y/T878A、F877L/T878A、T878G等;结果发现,Darolutamide能显著抑制相关AR突变体的转录活性，并抑制对恩杂鲁胺耐药的PCa细胞生长[30]。与恩杂鲁胺相比，Darolutamid对AR具有更高的亲和力，且不易透过血脑屏障，可减少癫痫发作概率。Darolutamide在临床上有很好的应用前景，尤其对于恩杂鲁胺耐药的患者来说是更好的选择。

综上所述，CRPC是PCa治疗的重点和难点，以AR信号轴为作用靶点是内分泌治疗药物的特点，其中以阿比特龙和恩杂鲁胺为主要代表，可显著改善CRPC患者的生存状况。阿比特龙和恩杂鲁胺耐药机制研究及耐药基因检测为临床选择用药提供了新的思路，对相关耐药基因的靶向治疗是降低耐药性、提高药物反应性的方法之一。阿比特龙和恩杂鲁胺提前用于激素敏感型PCa的临床疗效良好，但提前用药后一旦出现耐药，将为患者的后续治疗提出更大挑战。近年来多种内分泌治疗药物被开发并用于CRPC治疗，且大都表现出良好的抗肿瘤活性及耐受性，选择合适药物、通过检测耐药基因进行耐药性评估、评估潜在不良反应及制定对应措施是临床用药的重点。