拉莫三嗪致迟发性的可疑药物超敏综合征病例分析

黄笑芳，龚丽娴，邓敏佳，宋继丽，杨 晨

1 病例资料

患者，男，16岁，体重76 kg，既往病史无特殊。2017年7月来我院治疗，明确癫痫诊断，给予丙戊酸钠缓释片(0.5 g bid)治疗，患者规律服药后，半年内无癫痫大发作。2018年3-4月开始出现发愣，2018年7月18日在原来治疗基础上加用拉莫三嗪片，具体加量方法如下：第1～2周12.5 mg，2次/d;第3～4周25 mg，2次/d;第5周50 mg，2次/d;第6周75 mg，2次/d;第8周起100 mg，2次/d;其后一直规律使用该维持剂量100 mg，2次/d。2018年12月24日，患者双侧足踝出现针尖大小红色斑点，立即停用拉莫三嗪，继续服用丙戊酸钠控制癫痫发作，余无其他特殊处理。2018年12月31日，患者面部大面积出现丘疹、红斑及渗出，2019年1月1日面部大面积的皮疹渗出、增多伴肿胀，躯干及四肢近端也出现大量红色斑疹、斑丘疹。2019年1月2日拟“药物性皮疹”收入皮肤科。入院检查：体温37.2 ℃；血常规：白细胞13.72×109/L，中性粒细胞7.2×109/L，嗜酸粒细胞1.4×109/L，嗜酸粒细胞% 10.2%；肝功能：总胆红素50.9 μmol/L，直接胆红素43.7 μmol/L，总蛋白56 g/L，白蛋白36.5 g/L，丙氨酸氨基转移酶256 U/L，碱性磷酸酶170 U/L，γ谷氨酰转肽酶395 U/L，总胆汁酸28.0 μmol/L;超声提示双颈部淋巴结肿大。风疹病毒IgG抗体10.5 IU/ml，巨细胞病毒IgG抗体54.5 AU/ml。考虑药敏超敏综合征可能性大，给予足量的静脉注射人免疫球蛋白(30 g，1次/d ivgtt)联合注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(先200 mg，1次/d，ivgtt，3 d后递减至80 mg，3 d后递减至40 mg)，3 d后改为口服醋酸泼尼松片20 mg，同时口服抗过敏药物盐酸赛庚啶片和枸地氯雷他定片，外涂他克莫司软膏和莫米松软膏，外敷复方依沙吖啶溶液，使用护肝药物注射用还原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰胆碱注射液，治疗5 d转口服多烯磷脂酰胆碱胶囊继续护肝。1月14日患者面部消肿，全身皮疹消退，色素接近正常，复查血常规白细胞11.49×109/L，嗜酸粒细胞0.15×109/L，肝功能：丙氨酸氨基转移酶120 U/L，其他基本正常。2019年1月14-16日自行停用外用药物，1月17日面部皮疹再次出现，当日嘱咐坚持外用药物，面部皮疹好转无再发。1月19日带药出院，醋酸泼尼松片(20 mg，1次/d，2周内逐渐减量至停用)联合他克莫司软膏、莫米松软膏和复方依沙吖啶溶液外用，继续口服多烯磷脂酰胆碱胶囊护肝及丙戊酸钠缓释片抗癫痫。2周后电话随访，患者皮疹消失，皮肤逐渐光滑同前，血常规和肝酶恢复正常，癫痫无大发作，仍有发愣，之后加用左乙拉西坦控制，未诉不适。

2 讨论

2.1 不良反应相关性 患者既往除了癫痫病史外，无其他特殊病史，发病前也无药物过敏史。患者2017年7月来我院确诊癫痫，规范使用丙戊酸钠治疗，未发生药物不良反应，约半年前出现发愣加用拉莫三嗪。丙戊酸钠和拉莫三嗪均有皮疹的不良反应。有研究结果显示，所有抗癫痫药物发生皮疹风险率中，丙戊酸钠发生皮疹风险率最低(0.7%)，拉莫三嗪最高(4.8%)[1]。一项拉莫三嗪皮疹发生率的荟萃分析，提示其发生率为2.9%～9.98%[2]，故停用拉莫三嗪继续服用丙戊酸钠抗癫痫治疗，再经过人免疫球蛋白和糖皮质激素对症治疗后，患者的皮疹明显好转。因此考虑拉莫三嗪所致的重症皮疹。

拉莫三嗪最常见的皮肤反应有轻症的斑丘疹(MPE)、Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性皮肤松懈症(TEN)和药物超敏综合征[3-4]。其中，药物超敏综合征尚无统一的诊断标准，其特征有潜伏期较长，停止使用致敏药物后临床症状依然持续，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害等特点[3]，本案例结合患者用药史、停药后1周临床症状持续发展、血常规、肝功能、淋巴结B超等相关检查后，考虑药物超敏综合征可能性大。但目前药物超敏综合征发生的机制尚不明确，有文献资料显示，拉莫三嗪可以激活T细胞表型，直接作用于主要组织相容性复合体(MHC)和T淋巴细胞表面受体(TCR)[5-7]，前者可以激活CD8+T淋巴细胞，产生Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性皮肤松懈症；后者激活CD4+T淋巴细胞，还有案例报告激活CD30+淋巴细胞[13]，均可产生药物超敏综合征。

拉莫三嗪发生皮肤不良反应的时间一般在2～8周左右，发生在2个月后罕见，但也有个别报道为4～6个月[8-10]，说明书提示其可以出现在6个月后。本案例患者服用拉莫三嗪约5个月后发生重症药疹，其皮疹发生时间与文献资料报告相符。

目前研究显示，拉莫三嗪引起皮疹的明确因素是年龄(2～16岁)，可能因素有合并使用丙戊酸、初始剂量过高、剂量递增过快，还与遗传易感性、代谢酶(UDP-葡萄糖醛酸转移酶)功能、病毒感染、免疫和反应性药物代谢物的积累等相关[3,7,11]。有研究显示，中国人群HLA-B*1502基因是LTG诱导发生SJS/TEN的危险因素，含HLA-A*2402基因是SJS/TEN或MPE的易感性因素。HLA-A*3303是中国和韩国人群中LTG诱导的MPE的保护性等位基因，但诱导药物超敏综合征基因尚不明确[12]。本案例患者未做基因检测，但年龄、合并使用丙戊酸、且在与丙戊酸合用过程中LTG递增剂量过快等多个高危因素，易导致拉莫三嗪血药浓度波动而诱发药物超敏反应。

2.2 拉莫三嗪引起重症药疹处理措施 服用拉莫三嗪的患者一旦出现重症药疹，应立即停药，给予糖皮质激素，相关指南糖皮质激素推荐剂量由临床症状严重程度决定。对于药物超敏综合征患者，推荐早期使用中等剂量的糖皮质激素，口服1.0 mg/(kg·d)[儿童1.5 mg/(kg·d)]泼尼松或同等剂量其他糖皮质激素。在症状无改善或者加重情况下，可考虑静脉给予0.5～1.0 g [儿童20 mg/(kg·d)]甲泼尼龙冲击治疗3 d，病情得到控制后再减量，再缓慢减停，以防症状反弹。对于药物超敏综合征患者，在不宜采用糖皮质激素冲击疗法以及糖皮质激素冲击治疗无效的重症患者，推荐静脉注射人免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)，连用3～5 d[3,13-14]，有研究显示，糖皮质激素联合人免疫球蛋白冲击治疗优于单用人免疫球蛋白。本例患者考虑为药物超敏综合征，使用中等剂量糖皮质激素和足量人免疫球蛋白治疗后，同时口服抗过敏药物辅以他克莫司软膏、莫米松软膏和复方雷夫洛尔外用，患者皮疹消退效果好，可能激素减量过程稍快和外用药物，患者自行停用几天后，面部皮疹有复发，嘱咐患者激素和外用药物均缓慢减量，患者遵医嘱后未再发。

2.3 拉莫三嗪诱发重症药疹的预防 拉莫三嗪诱发重症药疹的关键是预防，主要包括以下几个方面：①给药过程中，注意给药时应从小剂量开始，逐渐缓慢加量。②避免联合用药，特别联合UDP-葡萄糖醛酸转移酶活性的药物(如丙戊酸钠)时，导致LTG血药浓度发生波动，增加其皮疹发生风险。如需联合使用时，一定遵循说明书要求，剂量宜从小开始。③用药前进行HLA基因检测：含有HLA-B*1502和HLA-A*2402的基因可能是LTG诱发皮疹易感因素，因此建议有条件者进行基因检测，作为调整剂量滴定剂量参考。④做好用药教育：叮嘱患者在服药过程中观察皮肤反应，虽然拉莫三嗪导致皮疹最常见发生在2个月内，但其时间也可能更长(>6个月)，因此，不能依据治疗持续时间推测首次发生皮疹的风险，需对患者反复强调在服药期间如发生皮疹立即停药，并及时就医，确保用药安全。

总之，在服用拉莫三嗪期间发生重症皮疹后，排除疾病等因素，立即停用，根据患者用药史、临床症状和辅助检查，完善诊断后采取糖皮质激素和足量人免疫球蛋白，并对皮肤黏膜予对症治疗措施，糖皮质激素和外用药物均应缓慢减量，防止症状反弹。为了减少拉莫三嗪皮疹发生的风险，应从小剂量开始，缓慢加量；联合用药，遵守说明书，宜从小剂量开始，有条件者建议用药前行基因检测，提高拉莫三嗪的用药安全性。应加强患者对拉莫三嗪导致重症药疹的风险意识，在交代用药时需对患者强调，在整个服药期间均应警惕皮疹的发生。