薄型子宫内膜的治疗进展

徐伊宁 孙晓溪

在人类辅助生殖技术（assisted reproduction technique，ART）周期中，子宫内膜容受性是影响胚胎种植率的主要因素之一，而子宫内膜的厚度会对子宫内膜容受性造成影响。目前研究认为，月经周期中子宫内膜的厚度在一定程度上了反映子宫内膜的功能状态，过薄的子宫内膜会影响子宫内膜容受性并导致胚胎种植率降低，从而导致临床妊娠率、活产率的下降。因此，探讨薄型子宫内膜的病因和治疗，对于改善子宫内膜容受性，提高胚胎种植率，从而提高临床妊娠率、改善妊娠结局均具有重要意义。

1 薄型子宫内膜的评价标准

现今的研究并未对薄型子宫内膜的评价标准达成共识。有研究［1］认为，薄型子宫内膜指子宫内膜的厚度小于能够使胚胎成功种植的厚度阈值。对于胚胎能够成功种植的厚度阈值并不确定，现有的研究数据中胚胎成功种植的最低子宫内膜厚度仅为3.7 mm［2］。Richter等［3］发现，在1 294个体外受精（IVF）周期中，子宫内膜厚度＜9 mm时的临床妊娠率约为53%，而子宫内膜厚度≥16 mm时的临床妊娠率可升至77%。Shapiro等［4］认为，子宫内膜厚度最低为6 mm是胚胎成功种植的先决条件；而 Mc Williams等［5］则认为，影响ART周期的最低子宫内膜厚度为8 mm。Al-Ghamdi等［6］发现，在2 464个观察周期中，临床妊娠率从子宫内膜厚度≤6 mm时的29.4%升至≥17 mm时的44.4%。同时，测量时间的不一致也导致薄型子宫内膜的评价指标难以达成共识，现有的研究多将人绒毛膜促性腺激素（hCG）注射日与移植日的内膜厚度进行比较。目前多数学者认为，在ART周期中，hCG注射日或给予黄体支持当天，超声测定子宫内膜厚度＜7 mm就可以认为是薄型子宫内膜［7］。

2 薄型子宫内膜的病因和病理生理特点

薄型子宫内膜的主要病因：① 全身因素，包括内分泌系统功能和年龄因素等，子宫内膜雌激素和孕激素受体减少，以及生长激素（GH）分泌不足和排卵障碍等，都可能影响子宫内膜的正常生长［8］；② 子宫内膜血供不足，子宫肌瘤、子宫动脉栓塞等均可导致子宫内膜血供不足，从而使子宫内膜生长受限［9］；③ 子宫内膜损伤，如炎性反应、刮宫术和宫腔粘连等子宫内膜损伤都可以造成薄型子宫内膜，其中刮宫术被认为无论是否产生粘连都会导致薄型子宫内膜的发生［10］；④ 药物，如避孕药地诺孕素［11］、枸橼酸克罗米酚［12］等；⑤ 不明原因性薄型子宫内膜可能与雌激素受体（ER）基因的多态性有关［13］；⑥ 其他，某些基础疾病（如高血压、糖尿病），以及不良生活习惯和体重过轻等因素均与薄型子宫内膜的发生有一定相关性［14］。

考虑到血供对子宫内膜的生长起着至关重要的作用，Miwa等［15］对其相关因素进行了评估研究，结果发现，薄型子宫内膜具有子宫螺旋动脉血流阻力大、腺上皮生长缓慢、血管发育不良和血管内皮生长因子（VEGF）表达减少的病理生理特点。

3 薄型子宫内膜的治疗

3.1 激素相关疗法

3.1.1 大剂量雌激素替代疗法（HRT） HRT可使子宫内膜增厚，具有改善子宫内膜容受性的作用，因此被广泛应用于ART中。临床上多通过口服、皮下注射和肌内注射大剂量雌激素对患者进行治疗，近年发现阴道给药也不失为一种有效的给药方式。张秦溪等［16］发现，研究组患者在月经周期第5天开始口服枸橼酸克罗米酚50 mg/d，连用5 d，于月经周期的第10天开始通过超声连续监测患者的卵泡发育情况，当卵泡直径≥14 mm且内膜厚度＜7 mm时，改用芬吗通雌二醇片（1 mg/片）每晚睡前阴道内给药0.5 mg，至排卵后改为0.5 mg隔日1次，排卵后2周停药。结果显示，相较于仅口服枸橼酸克罗米酚的对照组，加用雌二醇的研究组患者的血雌激素浓度、子宫内膜厚度和妊娠率均显著提高（P值均＜0.05），且阴道给药剂量仅需口服剂量的1/10即可达到与口服相同的效果。这是由于阴道给药后雌激素通过阴道静脉丛直接进入下腔静脉，避免了肝脏的首过效应，而口服雌激素则有95%被肝脏代谢失活。目前，临床上对于由枸橼酸克罗米酚造成的薄型子宫内膜常选择HRT进行治疗。

3.1.2 他莫昔芬（TAM）治疗 有学者［17］对61例胚胎解冻和移植（FET）的患者进行研究，其中TAM组（试验组）于月经来潮第3～5天开始口服TAM 片，10 mg/片，20～40 mg/d，连续服用5 d；HRT组（对照组）于月经来潮第2天开始口服戊酸雌二醇（商品名为补佳乐，1 mg/片）4 mg/d，每4天增加2 mg，共服用12～14 d。结果显示，相比于HRT组，TAM组子宫内膜准备时间较短（P＜0.05），子宫内膜厚度显著增加（P＜0.05），故认为TAM可以促进体内雌激素的代谢，并在子宫内膜局部增加雌激素的合成，且能通过雌激素通路和非雌激素通路多途径促使子宫内膜的生长，但该研究结果存在生化妊娠率偏高的问题。

3.1.3 h CG子宫内膜准备 Beretsos等［18］将50例至少有1次卵胞浆内单精子注射（ICSI）周期失败的患者随机分为两组，对照组（28例）使用长疗程基因重组促卵泡生成激素（r FSH），试验组（22例）在对照组的基础上使用hCG进行预处理。结果显示，试验组患者的子宫内膜质量显著优于对照组（P＜0.05）。Papanikolaou等［19］对17例连续种植失败的薄型子宫内膜不孕症患者进行前瞻性队列研究，在其HRT治疗的第8或9天时，于皮下注射hCG 150 U/d，连续7 d，同时每天给予雌激素8 mg，7 d后使用超声检测患者的子宫内膜厚度。结果显示，患者的子宫内膜厚度中位值从治疗前的5.2 mm增至治疗后的6 mm（P＝0.008），其中35.3%的患者的子宫内膜厚度增加＞20%，17%的患者的子宫内膜厚度＞7 mm，虽然仍有29.4%的患者的子宫内膜无增厚，但7例（41%）患者最终成功妊娠。该研究认为，早期应用hCG促进子宫内膜厚度增加可能与内膜的hCG和（或）黄体生成激素（LH）受体有关，而这些功能性受体的表达存在周期依赖性，作为主要的胚胎信号之一的hCG则发挥着启动和维持妊娠的重要作用。因此，对于冷冻胚胎的种植，在HRT治疗的增殖期连续7 d使用150 U hCG进行子宫内膜准备，不仅可使患者的子宫内膜增厚，还可以纠正子宫内膜容受性。由于该研究并未设置单纯应用雌激素的对照组，因此子宫内膜增厚是HRT的作用还是由hCG启动这一点仍存在争议。

3.1.4 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH）-a治疗 近年来，有研究者提出，在黄体期使用Gn RH-a作用于子宫内膜和黄体，有助于提高胚胎种植率和活产率。Qublan等［20］将120例薄型子宫内膜（子宫内膜厚度≤7 mm）患者分为安慰剂组（60例）和Gn RH-a治疗组（60例，分别于采卵日、移植日、移植后3 d皮下注射Gn RH-a 0.1 mg各1次），结果显示，Gn RH-a治疗组患者治疗后的雌二醇、孕酮水平均显著高于安慰剂组（P值均＜0.05），子宫内膜厚度显著大于安慰剂组（P＜0.05），胚胎种植率和临床妊娠率显著高于安慰剂组（P值均＜0.05）。该研究认为，GnRH-a可能通过内分泌-旁分泌途径对内膜和黄体产生作用，从而改善子宫内膜容受性。

3.1.5 GH的应用 禹虹等［21］对5例无反应性薄型子宫内膜患者应用GH宫腔灌注联合HRT进行FET，即在HRT基础上，于月经周期第9～12天首次灌注GH，6 U/次，共4或5次，结果显示，在GH宫腔灌注后，患者黄体酮日的内膜厚度显著大于首次灌注时（P＜0.05）。因此，该研究认为GH既能增加子宫内膜厚度，又能改善子宫内膜容受性，有利于提高胚胎种植率和临床妊娠率，其可能机制为GH在内膜作用于受体，通过内分泌-旁分泌途径促使子宫内膜间质疏松、血管丰富、腺体丰富和腺腔增大，并促进多种内源性细胞因子分泌，从而改善子宫内膜容受性和胚胎种植环境，但该研究也提出宫腔灌注治疗的安全性仍需考虑。

3.2 改善子宫内膜血流灌注相关疗法

3.2.1 阿司匹林疗法 阿司匹林可以通过作用于前列腺素I2（PGI2）合成过程中的环氧合酶（COX）降低血小板活性，改善局部血液循环；同时由于其具有抗炎作用，还可抑制由炎性反应引起的子宫血管收缩，从而降低子宫动脉阻力，改善子宫内膜血流灌注和子宫内膜容受性。然而，近来也有研究［22］认为，阿司匹林疗法并不能提高胚胎种植率和临床妊娠率，可见该方法仍存在争议。

3.2.2 西地那非（sildenafil）的应用 有研究［23］将100例薄型子宫内膜不孕症患者随机分为两组：对照组（50例）患者口服戊酸雌二醇片（3～6 mg/d），试验组（50例）患者在对照组的基础上加用阴道西地那非（商品名为万艾可）50 mg，1～2次/d。结果显示，试验组患者的子宫内膜厚度显著大于对照组（P＜0.05），子宫动脉搏动指数（PI）、阻力指数（RI）值均显著低于对照组（P值均＜0.05）。提示该方法有助于增加局部血液循环，从而提高妊娠率。西地那非是环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂，通过抑制PDE5提高一氧化氮（NO）的舒血管作用，而PDE5分布于海绵体平滑肌、子宫动脉平滑肌等多种组织中。该研究认为，西地那非可作用于子宫动脉平滑肌，增加子宫动脉血流量，从而改善子宫内膜发育，因此可应用于薄型子宫内膜或反复种植失败患者的治疗。

3.2.3 己酮可可碱（pentoxifylline，PTX）和维生素E的应用 Acharya等［24］观察了20例薄型子宫内膜（子宫内膜厚度≤6 mm）患者的治疗情况，患者每天应用800 mg PTX和1 000 U维生素E，平均持续用药时间8.1个月，子宫内膜厚度中位值从用药前的4.37 mm增至用药后的6.05 mm，8例患者最终成功妊娠。该研究认为，PTX作为甲基黄嘌呤衍生物，具有舒张血管、抑制炎性反应、降低血黏度等功能，并可通过对TNF-α的拮抗作用提高胚胎种植率。维生素E作为重要的抗氧化剂，则通过抑制氧化应激来保护胚胎种植。Cicek等［25］应用枸橼酸克罗米酚联合维生素E（400 U/d）刺激排卵（53例），对照单独应用枸橼酸克罗米酚刺激排卵（50例）。结果发现，维生素E能增强不明原因的不孕症患者的子宫内膜反应性，提示维生素E对薄型子宫内膜可能产生疗效，但该疗法存在治疗周期过长的问题。

3.2.4 神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）和生物反馈疗法Bodombossou-Djobo等［26］对41例薄型子宫内膜（子宫内膜厚度≤7 mm）患者进行研究，治疗组（20例）患者在HRT基础上从月经周期第9或10天开始每天行间断性阴道NMES 20～30 min，对照组（21例）予常规HRT准备子宫内膜。结果显示，治疗组患者治疗后的子宫内膜厚度显著增加，子宫内膜厚度中位值从治疗前的5.60 mm增至治疗后的7.93 mm（P＜0.05），而对照组者的子宫内膜厚度从治疗前的5.50 mm增至治疗后的6.78 mm（P＜0.05）；治疗组的妊娠率（42%）有高于对照组（35%）的趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组中仅3例患者对该疗法无反应。需要注意的是，该研究将治疗时间选在患者月经周期的第9或10天以防止过度出血，同时将阴道流血和其他出血性疾病作为禁忌证。NMES具有刺激平滑肌舒缩的功能，可能通过调控子宫内膜血管平滑肌的舒缩来加快血液流速，降低子宫动脉血流阻力，促进子宫内膜血流灌注，使子宫内膜厚度增加。

3.3 粒细胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）的应用 G-CSF是具有生长因子和细胞因子功能的糖蛋白，可由多种组织细胞产生，包括内皮细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞，具有免疫调节、保护血管、促进血管生长发育的作用，临床上多将其应用于预防和治疗肿瘤放射治疗或化学治疗后引起的白细胞减少症，以及骨髓造血机能障碍和骨髓增生异常综合征等。近年来的研究发现，G-CSF参与卵泡的生长发育、排卵、卵巢刺激和妊娠等多个环节，且子宫内膜有G-CSF及其受体的表达，从而提出G-CSF可用于治疗薄型子宫内膜。

Gleicher等［7］发现，4例经雌激素和血管舒张药治疗后子宫内膜准备仍不充分的患者，在行G-CSF子宫腔灌注后，子宫内膜厚度在48 h内至少增至7 mm，且均成功妊娠。之后他们对21例薄型子宫内膜不孕症患者进行队列研究，在hCG注射前6～12 h使用30 m U（300μg/m L）G-CSF宫腔灌注，结果显示，在G-CSF灌注到胚胎种植之间的（5.2±1.9）d中，患者的子宫内膜厚度从（6.4±1.4）mm 增至 （9.3±2.1）mm（P＜0.001）［27］，但该研究存在样本量较小和缺少对照组的问题。Xu等［28］对82例薄型子宫内膜患者进行队列研究，结果提示，薄型子宫内膜患者在新的FET周期进行G-CSF治疗（在有1个卵泡生长至12 mm×12 mm的情况下，宫腔灌注G-CSF 300μg）能使子宫内膜增厚且有利于提高胚胎种植率和妊娠率。该研究认为，可能是由于G-CSF刺激了内膜干细胞或骨髓干细胞，从而促进子宫内膜生长。Li等［29］对2016年8月前G-CSF治疗不孕症的相关文献进行meta分析，结果显示，薄型子宫内膜或反复IVF失败患者的种植率、生化妊娠率均显著升高，但并未发现有子宫内膜厚度有显著改变。

3.4 干细胞的应用 骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）指骨髓中的间充质干细胞（MSCs），可自我更新，并具有多向分化的潜能，由于其来源广泛且易于分离培养，因此被广泛应用于各系统疾病的治疗中。近年来有研究认为，BMSCs可向子宫内膜细胞分化，从而增厚子宫内膜，改善子宫内膜容受性，有治疗薄型子宫内膜的可能。Zhao等［30］将72只雌性大鼠随机分为3组（每组24只），实验组大鼠于建模后6～8 h经尾部静脉注射BMSCs，对照组大鼠在建模后6～8 h经尾部静脉注射0.9%氯化钠溶液，空白组大鼠为正常大鼠不予治疗措施。结果发现，相较对照组和空白组大鼠，实验组大鼠的子宫内膜显著增厚，细胞角蛋白、波形蛋白、整合素αβγ3和白细胞抑制因子（LIF）表达显著增多，部分促炎性细胞因子（TNF-α和IL-1β）表达显著减少，抗炎性细胞因子（碱性成纤维细胞生长因子和IL-6）表达显著增多（P值均＜0.05）。因此认为，BMSCs可能通过其迁移分化和免疫调节的功能对薄型子宫内膜产生治疗作用，并能改善子宫内膜容受性。因此，Zhao等［31］之后又对BMSCs宫腔灌注的给药方式进行研究，将48只薄型子宫内膜大鼠分为实验组（24只，予BMSCs宫腔注射）和对照组（24只，予0.9%氯化钠溶液宫腔注射），另选择24只正常大鼠作为正常组。结果同样发现，实验组大鼠的子宫内膜增厚、LIF表达增多、促炎性细胞因子表达减少、抗炎性细胞因子表达增多。因此认为，BMSCs能够对薄型子宫内膜产生疗效，但该研究并未对两种不同的给药方式进行对比研究，故无法比较两种给药方式的优劣。

3.5 其他

3.5.1 子宫内膜微刺激术 有研究［32］认为，子宫内膜微刺激术可以清除内膜局部的组织病理改变，刺激上皮和基质细胞增生，促进螺旋小动脉生成和调节毛细血管舒缩等，从而促进子宫内膜生长发育，改善子宫内膜容受性，进而提高临床妊娠率。

3.5.2 子宫输卵管造影治疗 有研究者［33］对29例排卵后子宫内膜厚度均＜8 mm的不孕症患者进行子宫输卵管造影治疗，结果显示，治疗后，排卵后子宫内膜厚度＞10 mm者9例，子宫内膜厚度为＞9～10 mm者6例，子宫内膜厚度为8～9 mm者7例，子宫内膜厚度为6～＜8 mm者7例，考虑可能是造影剂对宫腔机械冲洗和分离粘连的作用，或是由于碘的杀菌作用，最终促使了患者的子宫内膜增厚。

3.5.3 高压氧疗法 Mitrovic′等［34］对32例不明原因的不孕症患者进行高压氧治疗，在患者月经周期第5天开始，每天2～3 ATA（1 ATA＝100 k Pa），70 min，持续7 d。结果发现，患者治疗后的子宫内膜厚度较治疗前显著增加（P＜0.001），考虑是高压氧治疗提高了子宫内膜组织的血氧含量，从而有利于血管和侧支循环的生长。3.5.4 中医疗法 中医认为，使用活血化瘀类中药能促进盆腔血液循环，从而改善子宫内膜容受性；使用补肾活血中药能改善内分泌功能，从而促进子宫内膜生长，达到改善子宫内膜容受性的目的。有研究者认为，复方丹参滴丸、复方玄驹胶囊、固肾安胎丸等中药制剂能够对薄型子宫内膜起到治疗作用。

3.5.5 富血小板血浆（PRP）疗法 有学者［35］于冷冻胚胎移植周期中给予薄型子宫内膜患者PRP宫腔内灌注治疗，结果显示，试验组患者黄体酮日的子宫内膜厚度显著大于对照组同时间点（P＜0.05）。由此认为，PRP具有促进子宫内膜增厚、改善薄型子宫内膜患者临床妊娠结局的临床效果，可作为薄型子宫内膜临床治疗的一种安全、有效的新方法。

4 小结与展望

良好的子宫内膜容受性是胚胎种植的基础，而子宫内膜厚度无疑是判断子宫内膜容受性的标准之一。由于薄型子宫内膜的病因和发生机制尚不清楚，诊断的评价标准仍不明确，以及缺乏大样本量的研究等原因，导致了其治疗困难。薄型子宫内膜的治疗方法尚处于研究阶段，新的疗法如血管基质片段细胞的应用等陆续被提出，已有的治疗方法也在不断完善。同时，薄型子宫内膜的治疗应采用个体化的方法，针对不同情况选择不同的疗法，如抗雌激素药物导致的薄型子宫内膜应用HRT治疗，黄体期支持治疗可选用GnRH-a治疗，必要时采用多种疗法联合应用等。

综上所述，对于薄型子宫内膜的治疗应当更注重个体化的治疗，结合患者自身情况选择合适的治疗方案，从而改善治疗效果和结局。