妊娠中期维生素D水平降低与妊娠期糖尿病相关性研究进展*

高建瓴，刘 洪

1.天津市武清区中医医院(天津 301700)；2.重庆大学生物工程学院 (重庆400044)

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus ,GDM)指妊娠前糖代谢正常而妊娠期出现的糖尿病，是妊娠期常见的代谢紊乱疾病，全球范围内GDM的发病约为2%～20%，我国GDM发病率约为17.5%～18%，2015年10月我国二孩政策的再次放宽，2016年10月后二孩分娩率明显提高，35岁以上产妇妊娠及分娩比例上升，导致GDM发病率呈现增高的趋势[1-2]。GDM增加妊娠期高血压、羊水过多、巨大儿、新生儿窒息等围产期并发症发生率，增加母亲产后糖尿病发病风险，严重威胁母儿健康[3-4]。维生素D是体内重要的脂溶性维生素，可通过皮肤合成和食物摄入获得，主要途径为皮肤中7-脱氢胆固醇经紫外线照射后合成，全球约有10亿人存在维生素D缺乏，孕妇存在更高的维生素D缺乏发生率，研究[5-6]显示，维生素D缺乏在我国城市和农村孕妇的维生素D缺乏发生率分别为74.3%和75.4%。越来越多的证据[7-8]显示，维生素D与GDM、母亲肥胖、新生儿和婴儿不良结局之间存在关联。目前针对GDM的临床研究不断增加，孕期微量元素也逐渐被重视，现笔者对妊娠中期维生素D缺乏与GDM发病的关系作一综述，现将结果汇报如下。

1 维生素D与妊娠期维生素D缺乏

维生素D又被称为钙化醇，包括2种主要功能相同的形式，即合成并添加到食物和补充剂中的维生素D2(麦角钙化醇)及存在于动物性食物中的维生素D3(胆钙化醇)，维生素D3由人体通过阳光诱导的7-脱氢胆固醇转化而成[9]。维生素D在两次羟基化之前不具备活性，在未怀孕的状态下，皮肤合成或饮食中获取的维生素D与维生素D结合蛋白结合转移至肝脏，在肝脏中通过24羟基化作用转化为25羟基维生素D即25(OH)D，血清25(OH)D的半衰期为2～3周，反映体内维生素的状态。25(OH)D与维生素D结合蛋白和白蛋白结合后进入肾脏循环，在1α-羟化酶的作用下，25(OH)D发生1-羟基化为1，25-二羟基维生素D即1，25(OH)2D，发挥调节血清钙和磷酸盐稳态的效果，并维持骨骼健康，半衰弱期为8h[10]。妊娠状态下25(OH)D穿过胎盘，1,25(OH)2D仅在妊娠期间低浓度通过。1、25-(OH)2VD3对机体具有一定的生化学功能，经维生素D受体介导作用后可发挥多种作用，其典型作用是调节人体钙磷平衡并维持人体骨骼的生理功能，但近年的研究显示，多种组织存在维生素D受体及1α-羟化酶，可促使25-(OH)VD3向1、25-(OH)2VD3转化，所以体内维生素D水平对多种组织均可发挥一定的作用，参与体内糖脂代谢、免疫、炎症反应过程，直接或间接影响女性体内Gn、性激素、AMH水平影响子宫内膜容受性、胎盘形成及妊娠结局，并在维持胰岛β细胞正常功能方面发挥重要作用[11-12]。

目前对妊娠期妇女维生素D水平的定义是基对一般人群的研究，血液25-(OH)VD3是维生素D的活化形式，半衰期长且稳定，常用做体内体内维生素D水平检测指标[13]，体内25-(OH)VD3≥75 nmol/L时才能维持正常生理功能，不足50 ngmol/L表示体内维生素D水平缺乏[14]。正常妊娠妇女因为胎儿骨骼的生长，骨矿化不断增加，孕妇对维生素D摄入需求增加，维生素D水平呈适应性升高，在怀孕早期开始升高，妊娠晚期达到顶点，比非孕期妇女水平高2～3倍，妊娠期维生素D的补充是防止维生素D缺乏的重要方式[15-16]。研究[17]显示，女性怀孕后维生素D缺乏十分常见。有研究[18]认为95%的妊娠女性维生素缺乏，也有研究[19]认为亚洲妊娠女性47%存在严重维生素D缺乏，来自北京协和医院的数据显示，北京地区孕中晚期妇女维生素D缺乏发生率达66%～96%，周东芳等[20]对3371例中孕期女性的研究显示，孕中期女性维生素D缺乏的比例为84.13%。

2 维生素D与GDM

近年来，微量元素在妊娠期女性的作用和关系被广泛重视。妊娠后维D缺乏是常见的现象，可能与GDM发生和发展关系密切。维生素D的经典作用是调节钙磷代谢，维持骨骼稳定，但近年来在不直接参与钙磷的组织中发现维生素D受体，维生素D反应素存在于参与细胞分化和增殖的几个人类基因中，在啮齿类动物模型中维生素D对胰岛素素的合成、分泌和作用途径等均有影响，部分研究显示了补充维生素D对2型糖尿病具有潜在治疗作用，这些研究结果使人们开始逐渐开始并深入研究维生素D状态与GDM之间的关系。超重和肥胖是导致GDM患病率持续升高的重要原因，虽然流行病学研究显示维生素D缺乏与与2型糖尿病的发病风险存在相关性，肥胖同时与GDM和维生素D缺乏存在很强相关性，因此维生素D缺乏是否会导致GDM发病目前尚存在不同意见。GDM一般在妊娠第24～28周确诊，因此GDM可能与早中期妊娠的维生素D水平状态相关。目前已经有多项研究对妊娠早中期维生素D状态与GDM的相关性进行研究，Boyle等[21]的一项来自新西兰的包含1710名妊娠期女性的前瞻性研究探讨了维生素D水平与先兆子痫、早产、小于胎龄儿和妊娠糖尿病之间的关系，该研究结果显示，在对年龄、体质量指数、种族等因素进行调整后，孕15周时25(OH)VD3与GDM发病不存在相关性。Park等[22]对523名韩国孕妇分别于12～14周、20～22周行25(OH)VD3水平检查，并于孕24～28周时行GDM筛查，结果显示，孕12～14周、20～22周时25(OH)VD3水平与GDM的检出率不存在显著相关性。Lacroix等[23]对655名孕妇进行研究，分别在6～13周检测25(OH)VD3水平，并在24～28周进行GDM筛查，并评估患者的胰岛素抵抗和β细胞功能，655名孕妇中共发生GDM54例，即使在调整了维生素D混杂因素和QGDM风险因素后，仍然显示6～13周25(OH)VD3水平降低与DM风险增高相关(OR=1.48维生素D每降低一个标准差，P=0.05)。Zhang等[24]对953名孕妇的巢式病例对照研究显示，GDM患者在平均妊娠16周时25(OH)VD3水平显著低于未确诊GDM孕妇(24.2 vs 30.1 ng/mL，P<0.001)，在调整了孕妇的年龄、种族、糖尿病病史、孕前体质量指数后，仍然存在显著差异，在对协变量进行调整后，维生素D缺乏孕妇GDM发生风险是无维生素D缺乏孕妇的2.66倍，25(OH)VD3浓度每降低5ng/mLGDM发病风险增加1.29倍。白力伟等[25]对秦皇岛市961例孕24～28周孕妇研究，所有孕妇均于24～28周行GDM筛查，并进行25(OH)VD3水平检测，该研究显示，GDM孕妇孕24～28周时25(OH)VD3水平显著低于非GDM孕妇(51.38 nmol/L vs 60.47nmol/L，P=0.039)，Person相关显示，25(OH)D水平与空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗均呈显著负相关，在平衡掉相关混杂因素后，25(OH)VD3水平与胰岛素抵抗仍呈独立负相关。卢云飞等[26]在对妊娠≤8周的孕妇血清25(OH)D水平协查结果显示，妊娠期维D水平正常者仅占4.45%，缺乏和严重缺乏者分别占25.23%和21.35%，不足者占48.97%，在孕24～28周行GDM筛查结果显示，维生素D不足者发生GDM的几率是维D正常妊娠者的2.101倍，维D超低水平孕妇的GDM检出率更是高达38%。此外GMD风险评估[27]显示，25-(OH)VD3水平每下降12.5nmol/L，GDM发生风险提高1.29倍。另有多项国外文献[28-30]报道亦显示，正常孕产妇25-(OH)VD3水平显著高于GDM患者。同时有2012年Baker等[31]的一项研究显示，妊娠前3个月妇女血浆维生素D3水平与GDM发病并无显著相关。之所以出现研究结果差异，考虑与以下方面因素有关：①上述研究中研究者来自不同国家、不同种族，患者年龄、户外锻炼等基线资料各不相同，因此导致研究结果差异；②上述研究中，存在结果差异的多数为<孕24周时25(OH)VD3水平与GDM的相关性，相关研究中没有对孕妇孕24～28周时25(OH)VD3进一步研究，考虑到随着对各国人民对孕期保健的重视，早期检出25(OH)VD3缺乏或水平降低的孕妇可能在医生指导下通过经过补充维生素D、户外锻炼、日光浴等治疗后维生素D水平得到纠正，孕妇体内维生素D缺乏状态并不呈线性持续性发展，体内维生素D水平的纠正降低了GDM发病的风险，因此降低了早期孕妇体内维生素D水平与GDM发病的相关性，导致早期孕妇体内维生素D水平与GDM发病相关性的研究结果存在差异；③Soheilykhah、Hossein-Nezhad及国内白力伟等国内外对孕24～28周孕妇的研究均显示，孕妇维生素D水平缺乏与GDM存在相关性，维生素D水平缺乏患者GDM发病风险增加，结果提示孕中期水平与GDM发病存在相关性。

综合上述研究结果，与孕早期相比较，孕中期维生素D水平与GDM的相关性更强，结果提示，孕早期检出维生素D缺乏并进行针对性干预可能是降低患者GDM发病率的有效途径，同时因为随着孕期进展维生素D水平需求的增加，孕早期检查维生素D水平正常的孕妇中晚期亦可能出现维生素D水平缺乏，增加GDM发病的风险，孕早期检查维生素D水平正常的孕妇也应加强对维生素D水平的监测，并可通过增加户外锻炼增加日光照射等方式预防维生素D水平缺乏。

3 妊娠期维生素D缺乏影响GDM的机制研究

现已证实，GDM存在胰岛β细胞异常、IR和胰岛素水平低下情况，并且临床十分常见，与2型糖尿病病理病机具有许多共同之处。孕期为维持胎儿的正常生长，胎盘分泌大量物质为胎儿营造优良的环境，其中包括抗分泌抗胰岛素[32]，这些物质不仅作用与胎儿，随着血液循环也作用与母体，影响胰岛素分泌的分泌水平，严重者使母体出现IR。研究显示[33]，维D受体及相关钙结合蛋白在胰岛β细胞上存在，对胰岛β细胞维持正常的生理功能具有重要的作用。维D的缺乏可能抑制β细胞的功能，导致钙离子水平表达减少，胰岛素分泌受到抑制。维生素D具有抗氧化作用，可消除活性氧基团对胰岛素β细胞的损伤，减少胰岛β细胞凋亡[34]。

视黄醇结合蛋白4(Retinol binding protein 4，RBP4)是脂细胞产生的转移蛋白，与GDM的发病与进展相关。维D缺乏GDM患者RBP4表达明显，而正常者RBP4表达下降，提示维D缺乏可能提干RBP4途径参与胰岛素抵抗[35]。此外，维D还通过过氧化物酶增殖物活化受体调节IR的发生与进展 ，补充1、25二羟维生素D3对胰岛素分泌是一种保护因素，可通过提高前胰岛素原mRNA，降低胰岛β细胞凋亡。同时胰岛素缺乏可使甲状旁腺激素升高，并可通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统间接影响胰岛素抵抗。

4 补充维生素D对胰岛素敏感性和GDM的影响

Rudnicki等对12例糖耐里异常孕妇的研究显示，12例受试者在接受口服糖耐量试验(OGTT)后正常饮食2 d，再次行OGTT，第二次OGTT前2 h，静脉注射2 μg/m2的1，25-二羟基维生素D3，并连续服用0.25μg1，25-二羟基维生素D32周，然后行第三次OGTT，结果显示，静脉注射1，25-二羟基维生素D3后OGTT后胰岛素水平较基线水平显著降低，结果提示，对糖耐量异常孕妇补充维生素D可能会提高胰岛素敏感性。孕期补充维生素D可能提高胰岛素敏感性。国际多数权威机构建议妊娠期常规补充维生素D，但补充的剂量目前尚未有一致标准。国外研究多建议妊娠期常规补充维生素D600 IU/D，而我国因为大气污染及生育年龄增加等因素影响，孕妇外出活动、日光浴减少，孕期维生素D缺乏较为严重，国内专家多建议常规补充600 IU/d，如发生维生素D缺乏，则可补充维生素D1000～2000 IU/d，最大安全剂量为4000 IU/d。对GDM患者的研究显示，通过补充维生素D及饮食控制疗法，可显著提高GDM患者的25-(OH)VD3，改善胰岛素抵抗，但胰岛素抵抗仍高于正常孕妇。

除口服维生素D外，阳光照射是补充维生素D的有效方式，通过阳光照射的方式可增加维生素D补充。近年来的研究显示，肥胖也是影响维生素D缺乏的重要影响因素，25(OH)VD3<25 nmol/L的孕妇较25(OH)VD3>25 nmol/L的孕妇具有更高的GDM发生率(OR=3.1，95%CI=1.3～7.4)，但通过调整孕前体质量指数后，并未观察到25(OH)VD3与GDM发病的相关性，该研究提示，通过体育活动降低孕前体质量指数对减少孕期维生素D缺乏和GDM的风险具有积极意义。

5结 语

维D缺乏是孕期常见的症状，可通过多种情况提高妊娠期妇女的胰岛素敏感性。维D缺乏与IR和GDM的发生密切相关，而孕早期由于胎儿发育不全，营养汲取需求较低，各微量元素消耗较少，维D水平与GDM的相关性较弱，而孕中期胎儿生长发育需求量及汲取量明显上升，维D水平与GDM呈显著负相关，鉴于微量元素吸收率不高， 早期储备是重要的预防缺乏的有效措施，所以在孕早期补充维生素D，可能是预防GDM的有效途径。此外，虽然补充维生素可降低妊娠期妇女胰岛素抵抗，减少GDM发生和改善GDM的血糖控制，目前对维生素D补充的剂量仍未有统一的标准，需要进一步研究探讨。