超声成像技术对乳腺癌新辅助化疗疗效评估研究进展

曹文斌，陈 琴， △，罗 俊，吴 昊，陈 杰

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072)

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，2016年美国癌症协会结果显示亚洲地区乳腺癌发病率以每年1.1%的速率增长[1]。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是乳腺癌术前综合治疗的重要组成部分，可以使肿瘤缩小，降低病理分期。根据NCCN最新指南[2]，乳腺癌NAC的意义可归纳为三点：①使肿瘤降期以利于手术；②如果可以实现病理完全反应(complete pathologic responders，pCR)，则表明具有更好的长期效果；③有保乳意愿的患者可提高保乳率。因此，早期准确评估化疗疗效对个体化术前治疗和预后至关重要。超声成像技术多样，是一种实时、安全、无创的影像学方法，常规超声可描述肿瘤的大小、形态、血流及腋窝淋巴结变化，超声新技术可对肿瘤体积、内部血管等细微结构及肿瘤的软硬程度行进一步评估，能有效评估其疗效。本文综述了超声成像技术在评估NAC疗效方面的研究进展。

1 常规超声

目前，最常用的NAC疗效评价是实体肿瘤治疗疗效评价标准RECIST[3]。根据治疗前后所测肿瘤最长径(或分裂病灶的最长径之和)变化程度分级。但该标准均认为有不足之处：新辅后肿瘤退行模式为向心性退缩或非向心性退缩，后者肿块大小变化不明显，但瘤细胞的密度发生了明显变化[4]；另有研究证实[5]，化疗过程中，肿瘤血管的变化要先于其形态的改变，传统的成像方法(超声，磁共振等)无法准确区分治疗后的组织坏死、纤维化成分以及残余病灶。赵越等[6]分析了188例乳腺癌 NAC患者，结果显示以病理 MP分级为诊断金标准，常规超声诊断 Kappa值仅为0.295[7]，病理 MP分级中，在 G1、 G4、 G5级中超声具有一定效果，但在 G2和 G3中符合率较差。苏琳等[8]回顾分析了81例乳腺癌 NAC患者，发现 NAC2周期及4周期后肿瘤血流分级明显降低甚至消失，血流速度和阻力指数均有不同程度的降低，差异有统计学意义。超声评价的准确率为80.5%，敏感性为89.8%，特异性为60.7%。但整体准确率仍不高。笔者认为，二维超声仅测量肿瘤最长切面，受操作医生影响大，且无法准确区分肿瘤和正常腺体组织，需结合多种影像学检查提高准确性。

2 三维超声成像(three-dimensional ultrasound imaging)

相比常规超声，三维超声(3D-US)在显示矢状及横状切面的基础上，增加了冠状切面，能更直观地观察肿瘤形态及生长方式。其不规则体积测量技术(VOCAL)能有效勾画并测量肿瘤体积[9，10]，三维彩色多普勒成像(3D-CDI)和三维彩色血管造影(3D-CPA)可以更清晰地显示肿瘤内部和周围的血液供应情况[11]。相关文献报道3D-US较常规超声更直观，在NAC疗效评估中优于常规超声，但其体积勾画过程中亦难以区分肿瘤边界[12]。自动乳房全容积成像(automated breast volume scanner，ABVS)是一种新型的三维超声成像技术，可构建乳房的三维结构。可显示整个乳房的病变，病变与周围腺体组织分界更加清晰，较3D-CEUS信息更全面。文欢等[13]报道了103例乳腺4类小结节，ABVS结合常规超声能有效提高其良恶性诊断效能，明显优于常规超声。骆瑞珍等[14]回顾性分析了98例乳腺肿块的 ABVS图像，结果显示 NAC前后治疗有效组患者肿瘤面积及体积明显低于同组治疗前与治疗无效组，差异有统计学意义。另有研究显示[15]在乳腺癌 HER2表达阳性患者中，NAC前后肿瘤体积与其有显著相关性，ABVS分别测量长度，宽度和高度的三条最长直径线，并计算体积。经过2个化疗周期(V2)和4个周期(V4)后，HER2阳性组的肿瘤体积显着低于HER2阴性组。V2及 V4体积变化能有效预测 HER2阳性患者 NAC疗效。

3D-CEUS结合了三维超声和CEUS的优势，可以立体显示肿瘤内血管的空间分布，客观地评估肿瘤血供的丰富程度[16]。Jia等[16，17]根据乳腺肿瘤周围血管的分布、血管的变形、血管的厚度、穿透血管的存在与否及肿瘤灌注等，乳腺肿瘤后微血管的变化程度获得了3D-CEUS综合评分，并且该评分与动态对比增强磁共振成像(DIE-MRI)一致性很好。能有效评估乳腺癌 NAC后是否达到病理完全缓解(PCR)或达到组织显著反应(MHR)，在 NAC疗效评估中具有广泛应用前景。然而，3D-CEUS是一种无法定量分析的动态扫描过程，其半定量分数受操作者的主观影响。其评分标准需多个有资质的医生共同得出结论更为妥当。

3 超声造影

超声造影(Contral-Enhenced ultrasound，CEUS)是通过外周静脉团注微泡造影剂，利用气体反射、散射和折射等物理特性及与人体组织不同的声学特性，增加血流或病变与邻近组织之间的声阻抗差异，从而增强病变组织的显像。目前，中国常用的造影剂是Sonovue，微泡的直径为2.5微米，可以通过肺循环，可进入肿瘤毛细血管，但不能透过血管进入周围组织，为纯血池显像[18，19]。NAC后肿瘤血管系统的变化先于形态学的变化[7]，因此血流灌注的变化对于疗效评估至关重要。注入造影剂后，微气泡经过肺循环及体循环到达人体组织及器官，超声观察同一个病灶切面在不同时刻造影剂的浓度变化，选择感兴趣的区域并适拟合生成时间-强度曲线(TIC)。分析指标包括上升时间(RT)、峰值强度(PI)和曲线下面积(AUC)平均通过时间(MTT)，流入斜率(WIS)，高峰时间(TTP)等。同时也能观察增强后肿瘤的大小及肿瘤内是否出现无增强坏死区。目前，国内外研究表明，NAC后PI、AUC和WIS有不同程度的降低，差异有统计学意义[19～22]。然而，胡向东等[23]提出，由于不同超声诊断仪在血管造影模式下的成像模式不同，TIC中不同患者的PI可能存在差异。提出了一个新的参数-峰值强度变化率(CROPI)，以反映两个峰值强度的变化率，避免不同仪器和成像模式对功效判断的影响。经过2个周期后，CROPI与NAC后的肿瘤病理分级呈正相关，病理有效组的CROPI显著高于无效组。在一定程度上，它可以预测远期化疗的疗效。另有学者提出 TTP系数(病灶与周围正常乳腺腺体组织达峰时间的比值)的概念[24]，回顾性分析27例新辅化疗患者，病理有效组化疗前TTP系数明显高于无效组，且差异有统计学意义，可有效预测远期化疗的疗效。

4 超声弹性成像

常规超声显示组织声阻抗的差异，而弹性成像显示组织机械性质的差异。实时剪切波弹性成像(SWE)是一种新的弹性成像技术，通过测量组织的杨氏模量来反映组织的弹性变化。模量值越大，说明组织硬度越硬，模量值越小，则组织偏软。目前弹性成像在乳腺疾病应用较广，毫米级别高分辨率能有效检测病变组织的软硬程度，是对传统超声的有效补充[25]。相关研究报道弹性成像硬度最大值及平均值能有效评评估乳腺包块的良恶性[26，27]。NAC后，肿瘤的病理反应复杂，化疗期间肿瘤内有不同程度的坏死和组织纤维化。临床触诊乳腺癌 NAC后肿瘤可有不同程度变软，变化明显时，触诊区分肿瘤和正常组织较困难，弹性成像能对肿瘤整体及局部软硬变化程度进行定量评估，有效补充临床触诊。部分学者对接受 NAC治疗4～8周期的乳腺癌患者行弹性成像检查，结果显示化疗有反应组弹性成像评分明显降低，评分较低组中缓解率高于评分较高组。王砚[28]等研究证明运用应变比值法评估NAC前后的弹性变化，选取正常乳腺组织或脂肪组织作为参照，前后应变比值变化均有明显差异。周洁莹等[29]报道了行 SWE检查的 NAC患者43例，结果显示弹性与病理学评价一致性较好，Kappa值为0.61，SWE评估疗效的敏感度为88.6%，特异度为77.8%，准确度为86.3%，病理有效组的弹性值的最大差异具有统计学意义。弹性成像可无创评估NAC前后肿瘤的硬度变化，为临床评估提供更多影像学证据，应用前景较好。另有研究证明对于 NAC有效的患者在化疗早期肿瘤硬度即发生改变，而无效者硬度改变不明显，随着化疗时间的延长，病变ΔEmax(弹性最大值的差异)逐渐增加。其中，病理反应显着，第2、4、6周期之间的Emax差异具有统计学意义。 Emax可早期预测 NAC疗效。弹性成像具有独特的优势，但也有局限性：对操作者手法要求很高，鉴于成像原理，需操作者力度平均；成像质量易受到干扰(如患者呼吸、脂肪层厚度、周围血管搏动等)；对于较大的肿块，取样框不能全部取样，没有足够空间与周围正常组织对比；较深的肿块，弹性不能充分填充。

5 超微血管成像

传统的CDFI血流成像只能显示直径为0.2毫米，流速为1厘米/秒的血流信号[30]，并且不可能显示低流速的微小血管。超微血管成像(SMI)是一种新型的血流成像技术，分为彩色成像模式(cSMI)和灰度成像模式(mSMI)。通过多普勒原理，可以提取微血管和低速移动组织之间的差异，并且可以非侵入地显示直径为0.1 mm的低速微血管。因此，传统的CDFI不能敏感地检测肿瘤内的血流信号，但SMI可以在一定程度上弥补其不足。马燕等[31]报道CDFI和SMI在检测恶性乳腺肿块时血流丰富度存在统计学差异。另有研究报道[32]在 mSMI模式下良恶性病变血管形态特征有明显差异，但李响等[33]认为CDFI和SMI在恶性乳腺肿块的检测中其敏感性和准确性统计学上没有显著差异。化疗期间，化疗药物杀死癌细胞的同时，也会抑制一系列血管生成因子，影响微小血管形成。相关文献报道[34]，NAC后乳腺癌肿瘤中VEGF和微血管密度(MVD)显着降低。袁惠等[35]研究证实，NAC后肿瘤血流分级明显低于化疗前，且病理相关性良好。

综上所述，各种超声成像技术相辅相成，可以有效评估NAC前后的疗效，为临床治疗提供更全面的信息。在疗效评估的基础上，寻找早期预测化疗疗效的超声成像指标显得更加重要，需扩大样本量更深入研究。