131I治疗分化型甲状腺癌的不良反应及预防措施的研究进展

杨晓珍，李江城，邱苏云，董丽华

(中国人民解放军联勤保障部队第九二○医院核医学科，云南 昆明 650032)

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌 (differentiated thyroid carcinoma，DTC)占甲状腺癌的90%，近年来DTC发病率明显上升。目前“手术 +131I治疗 + 促甲状腺激素抑制治疗”仍是DTC最有效的治疗方法，也是今后治疗的发展趋势[1]。按照DTC诊疗指南中复发危险度分层标准，131I治疗可使中、高危DTC术后患者获益[2]。但131I是放射性药物，治疗后仍会出现一些不良反应，针对这些不良反应，医护人员预防及对症的采取相应的处理措施，将减轻患者痛苦，保证治疗顺利完成。131I治疗的不良反应可发生在多个组织器官。按照发生的时间早晚可以将其分为早期反应、中期反应和晚期反应[3～5]。通常早期反应发生的时间为治疗后10天内，常见的有急性涎腺炎、口干、嗅觉及味觉异常、恶心呕吐等胃肠道反应；中期反应多为治疗10天至1年，常见的有慢性涎腺炎、结膜炎、骨髓造血功能减退、暂时性卵巢及睾丸功能减退；极个别患者出现喉返神经受损、急性放射性肺炎、肺纤维化等；晚期反应则出现在治疗结束1年后，包括唾液腺管阻塞、泪小点膜闭、肺纤维化、再生障碍性贫血，但发生率极低。131I治疗的不良反应其发生率与严重程度受多种因素影响，因此很难预期[3]。本文旨在对131I治疗DTC的不良反应及预防处理措施进行综述，希望能给临床核医学医护人员提供参考，保障131I治疗的顺利进行，为临床DTC的131I规范化治疗提供经验。

1 不良反应的表现及预防处理措施

1.1 脱发131I治疗引起脱发是非常罕见的。若患者出现明显的脱发一般不是由131I治疗直接引起，而是因术后甲状腺激素缺乏或摄入不足导致甲状腺功能减退，进而引起脱发[6]。预防处理措施：术后及131I治疗后尽早给予口服甲状腺激素的替代及促甲状腺激素抑制治疗，并定期复查甲状腺功能，根据检查结果进一步调整激素的用量，从而缓解甲减引起的一系列症状[6]。

1.2 眼/鼻泪管由于泪腺会生理性的摄取少量碘，并随着泪液分泌至眼球表面，最终通过鼻泪管进入鼻腔。所以131I治疗过程中放射性碘可能会对泪腺、结膜、角膜及鼻泪管等造成不同程度辐射损伤。其中泪腺炎会导致眼球干燥症；鼻泪管损伤会导致泪小点膜闭及结膜炎。关于131I治疗引起泪腺炎的发生率并未见确切的报道，但Zettinig等[7]报道大约有92%的患者出现泪液减少，16%的患者出现眼球干燥症；Solans等[8]报道在出现眼球干燥症的这16%的患者中有33%干眼的症状至少会持续2年；Zettinig[7]及Kloos[9]等报道的鼻泪管阻塞引起泪小点膜闭的发生率分别为11%及2.6%；Alexander报道[6]的慢性或复发性结膜炎的发生率为23%。以上不良反应均较轻微，多可自行缓解，极少数症状明显者可采用以下预防处理措施：①红霉素、洁霉素和磺胺醋酰钠为广谱抗生素，滴眼后对局部炎症的控制作用良好；②地塞米松对物理、化学、生理及免疫等引起的炎症都有很强抑制作用，可减轻炎症渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善症状。在炎症后期可抑制毛细血管和纤维细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。

1.3 味觉与嗅觉味蕾是人体的味觉感受器，主要分布在舌背部的表面和舌缘，可以感受甜、咸、酸、苦四种基本性质的味觉。味觉和嗅觉的受体在部分感觉细胞中常常结合，从而产生相互的影响，味觉的障碍会在一定程度上影响嗅觉的辨别。正常的唾液量可以使味觉物质分子与味蕾保持接触，并保护黏膜，防止味蕾萎缩，当唾液量不足时，味觉物质不能到达味蕾感受器，因此不能正常感觉味觉。常见于口干症、干燥综合征的患者。念珠菌可侵袭味蕾以至阻塞味孔，且产生的味觉抑制物质也可以引起味觉障碍；大部分白色念珠菌感染的患者会出现唾液减少，间接影响味觉。另外131I可直接破坏味蕾并影响味觉。131I治疗后有2%～58%的患者出现味觉及嗅觉异常[10]，最早可出现在治疗后的24小时内[11]。虽然典型的味觉障碍是暂时的，但仍然有大约37%的患者该症状会持续4个月，甚至1年[7]。预防处理措施：①口服131I后嘱患者用清水漱口，减少药物对味觉感受器的刺激；②保护唾液腺，预防口腔干燥，同时也降低了念珠菌感染的几率；感染发生时可给予抗真菌药物治疗，如氟康唑、伊曲康唑等[10，11]。

1.4 头颈部腺体及毗邻神经

1.4.1唾液腺及面神经 唾液腺是体内能摄取和分泌碘离子的腺体之一，DTC患者在接受131I治疗时，涎腺对131I的浓集使涎液中药物浓度高于血浆中 30～40 倍，这是唾液腺炎发生的原因[12]。服131I后腮腺放射性在24 h达高峰；颌下腺放射性持续几天；舌下腺放射性持续常在7 d以上。在涎腺中，腮腺体积最大，摄取131I的量最多，受损的程度也较重，腮腺部位的肿胀和触痛一般最明显[13]。131I治疗导致唾液腺损伤，包括唾液腺炎和唾液腺管的闭塞，进而引起疼痛或肿胀。唾液腺炎的发病率从10%～67%[10]。唾液腺炎还可能引起口腔干燥(发病率2%～55%)；口腔干燥则可导致口腔菌群失调，增加龋齿和念珠菌感染的风险。唾液腺管的损伤可能引起腺管的炎症反应，从而导致纤维化及狭窄，甚至阻塞。这些改变可能引起突发的肿胀或剧痛。预防处理措施：①口服131I后 1～2 周内，鼓励病人多饮水、口含维生素 C或嚼口香糖；②常规给予强的松等措施对缓解唾液腺炎时涎腺腺体和分泌导管的水肿，促进涎腺快速排出131I和减轻疼痛症状均有明显的作用[13]；③应该强调，在治疗前应仔细询问涎腺的有关病史，必要时进行涎腺显像，若发现有急、慢性炎症的表现，131I 治疗应推迟到炎症缓解之后进行[13]。

131I治疗引起面神经麻痹是非常罕见的[14]。发生机制主要是由于131I引起唾液腺炎症及水肿，毗邻的面神经受到肿胀腺体的压迫所致。预防处理措施：积极预防及缓解唾液腺炎症就能有效的防止面神经麻痹的发生。

1.4.2术后残留甲状腺及喉返神经131I治疗的目的是清除术后残留的甲状腺组织，所以说放射性甲状腺炎在某种意义上并不能称之为131I治疗的不良反应，而更应该被认为是治疗的目标。放射性甲状腺炎的临床表现包括局部肿胀、敏感和疼痛，此外还可出现颈部及双耳疼痛、吞咽困难。据研究报道放射性甲状腺炎的发生主要与甲状腺残留量、吸131I率、服131I活度和甲状腺对131I的吸收剂量有关[15，16]。预防处理措施：①提高DTC手术的质量，尽可能完整的切除甲状腺组织是减少放射性甲状腺炎的关键[17]；②轻度无菌性甲状腺炎，多于1周左右自行消退，不需处理或用简单的镇痛药；③明显的颈部肿胀，压迫气管或食管引起呼吸、吞咽困难的应该立即给予糖皮质激素静脉输注及吸氧，观察血氧饱和度及各项生命体征，若出现严重的呼吸困难时，需作气管切开。Lee报道了131I治疗引起喉返神经损伤的案例[18]，主要发生机制是治疗后甲状腺组织水肿压迫喉返神经所致。预防处理措施：积极预防及缓解放射性甲状腺炎的发生是防止131I治疗后喉返神经损伤的关键。

1.4.3甲状旁腺 发生甲状旁腺功能减退最常见的原因是由于手术引起，如甲状旁腺手术或甲状腺癌全切术。据报道，甲状腺手术引起的甲状旁腺功能减退往往发生于术后的几天至几周内，而且主要为暂时性甲状旁腺功能减退，发生率在6.9%～46%，而手术引起的持续性甲状旁腺功能减退的发生率则在0.9%～1.6%[19]。由于甲状腺癌手术后的甲状腺残余组织一般均靠近甲状旁腺，在放射性131I治疗过程中，甲状腺组织内所摄取的放射性131I衰变所产生的β粒子，其射程可达2 mm，理论上存在对其临近的甲状旁腺产生电离辐射损伤的可能[20]。甲状旁腺功能减退常缺乏特异的症状，与低钙血症的症状往往也并不相符[21]。

预防处理措施：①在治疗过程中有必要定期随访其血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平，以期及时发现由131I清甲治疗而引起的甲状旁腺功能减退；②钙剂和维生素D及其衍生物的应用：服钙剂和维生素D制剂时，药物剂量的调整应兼血钙和磷水平以及尿钙排量，治疗不足会有手足搐搦发作和基底节钙化等并发症，治疗过度有高钙血症和泌尿系结石发生风险。当血钙尚未达到目标值而24小时尿钙已>8.75 mmol(350 mg)时，可考虑加用双氢克尿噻和钾盐(如枸橼酸钾)，以促进肾脏远曲小管对钙的重吸收。密切监测血钙磷和24小时尿钙；③PTH替代治疗：理论上应为甲旁减最理想的治疗，已有基因重组的人PTH制剂上市，但目前多用于骨质疏松治疗。多项临床试验提示PTH1-34皮下注射治疗较传统的补充钙剂和维生素D的治疗可以更好地使血钙达正常范围，并减少高尿钙发生，因此可减少肾结石、肾功能不全的发生率。但因其价格太高，且长期应用的安全性证据仍不充分，FDA目前尚未批准PTH用于儿童和24岁以下的成人。即使是在成人，PTH治疗甲旁减的适应证也还未被FDA批准；④甲状旁腺移植[20，21]。

1.5 中枢神经系统

1.5.1脑 DTC并发脑转移的患者，若脑转移灶可摄取131I，则有发生突发性脑水肿的风险，脑水肿进行性恶化甚至会导致患者死亡[22]。预防处理措施：①保持水、电解质平衡。入水量应稍少于失水量，一般控制在1500～2000 ml/d，补液以糖为主，根据尿钠高低补盐；②脱水剂的应用。呋塞米常用剂量为10-20 mg/6-12 h，脱水效果一般，易于反弹，由于大量水分和电解质的排出，应注意水和电解质平衡。20%甘露醇应用最普遍，但只有在血脑屏障正常的脑内起作用。剂量每公斤体重1～3 g每4～6 h快速滴注1次，根据病情和颅内压监测调整，肾功能不全和休克患者慎用；③血浆白蛋白可协同甘露醇作用；④常用的糖皮质激素地塞米松，每日分数次投药，起始用10 mg，然后用4 mg，每日4次。如在48 h内起效，则应维持此剂量至神经系统危急症状缓解后再减量。给予规范预处理的患者脑水肿的发生率显着下降。

1.5.2脊髓 放射性脊髓病是由电离辐射超过脊髓承受范围而造成的损伤。131I治疗DTC引起放射性脊髓病非常罕见，Murakami等曾经报道131I治疗可引起DTC脊髓转移患者出现放射性脊髓病[23]。临床主要表现为相应部位的疼痛和功能障碍(包括肢体的运动、感觉及二便障碍)，其损伤程度与辐射强度、持续时间、照射部位以及个体耐受有关。预防处理措施：①按照治疗指南严格控制放射性碘每次治疗及累计治疗活度；②给予维生素B1、维生素B12、维生素B6及神经节苷脂等促神经代谢营养药物；③类固醇糖皮质激素常用甲基泼尼松，早期冲击量，然后逐渐减量致停药；④手术治疗：对上运动神经元受损导致的肢体痉挛性瘫痪，肌张力明显增高时可行选择性脊神经后根切断术；⑤物理康复治疗：理疗及针灸宜同时应用[23]。

1.6 呼吸系统131I治疗DTC弥漫性肺转移，可显着改善患者预后。但131I在治疗DTC病灶的同时，对肺组织造成照射损伤，严重时可发生放射性肺炎、肺纤维化，故131I治疗DTC弥漫性肺转移，肺组织是重要的剂量限制器官。在不同的临床研究中[24]，不到2%的患者出现急性放射性肺炎，另外有不超过3%的患者出现广泛的肺纤维化或肺损伤。为了减少减轻急性反射性肺炎及肺纤维化的发生及严重程度，Rall[25]和Benua[26]等建议将48小时内全身滞留131I的活度限制在80 mCi(2.96 gBq)以内。随着治疗次数的增加，肺内DTC弥散性转移灶数目的减少、摄碘能力的降低，经验性固定活度法治疗DTC弥散性肺转移，放射性肺炎、肺纤维的发生率也随着降低。对于部分DTC弥散性肺转移患者，随着累积服用131I活度的增加，肺功能受损的机率及程度可能会随之增加，这不但与131I对肺组织的照射损伤有关，还与DTC病灶本身对肺功能的损害有关。预防处理措施：①为预防放射性肺炎的发生，应严格控制131I单次治疗活度及累计治疗活度；②在治疗后，应严密随访及观察患者有无呼吸道症状及体温升高；③治疗方法主要是对症治疗，肺部继发感染给予抗生素。早期应用糖皮质激素有效，一般采用泼尼松治疗；④给予氧气吸入能改善低氧血症[27]。

1.7 消化系统131I治疗DTC时，剩余的药物经消化道排出体外，在这个过程中131I会对胃肠道产生不同程度的照射并出现一系列相关的不良反应，常见的临床表现为恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻及便秘等[25]。严重的消化道反应甚至对患者的日常工作及生活造成显着影响。虽然131I治疗后胃肠道反应较常见，但持续时间短，通过积极的对症治疗，一周后症状基本可以缓解。预防处理措施：①治疗前一天嘱患者注意饮食，尽量食清淡、易于消化的食物以减轻对胃肠道的刺激；口服131I前应严格空腹；②既往有消化道炎症或溃疡的患者可提前开始口服抑制胃酸分泌及保护胃肠道黏膜的药物，如奥美拉唑、西咪替丁、蒙脱石散、铋剂等；若病情复发或加重，则需暂停131I治疗；③针对恶心、呕吐症状，治疗前后可预防性给予甲氧氯普胺或5-羟色胺3受体拮抗剂；131I治疗一周内应口服抑制胃酸分泌及保护胃肠道黏膜的药物；④出现腹泻的患者可给予止泻药物口服，反应严重的需体外补液并预防电解质紊乱；⑤出现便秘需给予导泻药物以防剩余的131I对肠道持续的刺激[25]。

1.8 泌尿系统131I治疗后残留的放射性碘除通过消化道排泄外，一部分还将通过泌尿系统排出体外，射线的刺激可能导致一定程度的放射性膀胱炎[28]。放射性膀胱炎主要是放射线引起的血管损伤、小血管闭塞、黏膜充血水肿以致形成溃疡，周围有明显水肿，常合并感染、出血。预防处理措施：①治疗后24小时内给予患者充分的水化，增加排尿频次可明显的减少放射性膀胱炎的发生；②对轻、中度急性放射性膀胱炎，主要采用保守疗法，如抗生素消炎、止血及对症治疗，以缓解膀胱刺激症状[29]。

1.9 生殖系统睾丸和卵巢的辐射敏感度较高，131I治疗DTC，对患者性腺功能及生殖健康的影响，长期以来备受关注。131I治疗DTC，一定程度上可损伤睾丸功能，表现为血清卵泡刺激素和黄体生成素水平升高、精子数量和活性降低，这些损伤作用与累积131I治疗活度及次数相关。当治疗活度较低时，受损的睾丸功能多在131I治疗后的12～18个月时恢复正常。随着治疗次数及累积服用131I活度的增加，睾丸受损程度将逐渐加重。但现有临床证据表明，131I对睾丸的损伤不足以导致不育、生产事件及后代先天性发育不良等风险增加[30]。131I治疗后，部分女性DTC患者，短期内可出现月经推迟、经量减少或短暂性闭经，多数在1年内恢复正常。131I对卵巢损害的长期效果，仅表现为绝经时间的轻度提前。现有临床证据表明，131I不会对卵巢功能产生永久性损伤。131I治疗1年后，患者的受孕能力及妊娠结果并不会因既往接受过131I治疗而受到影响[31，32]。预防处理措施：①男性患者131I治疗后的4个月内，应严格采取避孕措施，6～12个月时方可考虑生育计划；②女性DTC患者应在131I治疗后的12个月再考虑生育问题；③定期监测甲功及性激素水平[30，31]。

1.10 造血系统131I治疗DTC，骨髓是重要的剂量限制器官。由于骨髓吸收剂量很难精确计算，目前多用外周血的吸收剂量替代骨髓的吸收剂量。DTC131I治疗对造血系统的影响主要是引起骨髓造血功能减退，有报道过治疗后出现再生障碍性贫血的病例，但是否因碘治疗诱发还不能明确[25]。多种因素会影响骨髓造血功能异常的发生率和严重程度，主要包括131I的给药活度；患者对131I的清除率；治疗的频次；治疗间隔时间；131I的累计活度；患者的骨髓储备及是否并发骨转移等。Sawka等研究显示为了减少骨髓抑制的发生，治疗后患者血液中131I的活度应控制在200 cGy (rad)以内[29]。如果严格按照目前指南要求进行，骨髓抑制的发生率将明显减低。预防处理措施：①嘱患者注意休息、保暖，预防感冒；②补充能量，提高机体免疫力，进食高蛋白、高维生素、高热量、清淡易消化的食物；③根据具体血细胞数目，遵医嘱口服升白细胞或血小板药物，如地榆升白片、复方皂矾丸等，或皮下注射促进血细胞生成的药物，如粒-单核细胞集落刺激因子、白介素-2、促血小板生成素等；④治疗后半年内密切监测患者血常规[33]。

1.11 第二种原发恶性肿瘤在放射诱发的第二原发性恶性肿瘤的诊断标准中，至关重要的是首先要讨论电离辐射是否具有致癌作用。继19世纪末发现和应用电离辐射以来，在流行病学的观察和研究中，获得了电离辐射可能致癌的某些证据[34]。放射治疗具有双重性，既可治癌，又可致癌，这已为人们所公认，大剂量放射治疗后可能诱发第二种原发恶性肿瘤已不是新问题[34]。

131I治疗作为放射治疗的一种重要方式，是DTC的主要治疗手段。Sawka的回顾性分析提示131I诱发第二种原发恶性肿瘤的风险率很小，其中诱发白血病的相对风险率为2.5。131I治疗并没有增加某些恶性肿瘤的发病风险，如膀胱、乳腺、中枢神经系统、胃、胰腺、肾、肺恶性肿瘤及恶性黑色素瘤。但也有长期的随访研究显示131I治疗可能会增加第二种原发恶性肿瘤的发生率[35]。Rubino报道了大剂量131I治疗可能增加了白血病发病的绝对风险率；同时还指出131I治疗与骨与软组织、结直肠及唾液腺肿瘤的发病有关[35]。预防处理措施：①严格执行DTC的治疗指南及原则；②严格掌握131I治疗DTC的适应证及禁忌证；③严格控制131I的单次给药活度及累计活度；④第二次原发肿瘤的预防也和第一次原发肿瘤的预防一样分为三级预防措施：一级预防是防患于未然；二级预防是筛检癌前病变或早期癌症病例，做到早发现、早诊断、早治疗，防患于开端；三级预防是研究合理的治疗方案，提高生存率与生存质量[35]。

2 展望

DTC的131I治疗对各系统不同程度的损伤是存在的，但绝大多数损伤是轻微的，不会带来临床恶性事件。本文把DTC中131I治疗的不良反应按照不同的组织系统进行分类，并按照发生时间早晚逐一进行详尽的阐述，并对相应预防处理措施做出了详尽的总结。使核医学医师不仅可以在与患者沟通时找到依据，更可以权衡利弊，掌握循证医学证据，积极采取预防措施，使患者最大受益。