慢性阻塞性肺疾病早期诊断方法的研究进展

谭颖，宋氏妍，王珺，王岷，陈玉娟

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续性气流受限为主要特征的可防、可治的慢性气道阻塞性疾病［1］。2014—2015年全国COPD流行病学调查结果显示，中国40岁及以上成年人COPD患病率为13.6%［2］，较2002—2004年（8.2%）［3］明显升高。2018年发表在《柳叶刀》杂志上的一项大型COPD流行病学调查结果显示，我国20岁以上COPD患者数量约为9 990万［4］；世界卫生组织（World Health Organization ，WHO）预计，到2020年COPD将成为全球第三大致死性疾病，COPD已成为重要的公共卫生问题之一。由于多数COPD患者确诊时已出现重度肺功能障碍、早期诊断率低，因此早期诊断并有效干预COPD对降低患者病死率、提高患者生存质量具有重要现实意义。本文主要综述了COPD的早期诊断方法，以期为减少COPD的漏诊漏治、促进COPD的早防早治提供参考。

1 COPD的诊断标准

目前，COPD的诊断主要根据临床表现、危险因素接触史、体征、实验室检查指标等［5］，吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%提示完全不可逆性气流受限，是诊断COPD的“金标准”，但由于FEV1/FVC受年龄影响较大且与年龄呈负相关，因此以FEV1/FVC＜70%为标准可能导致老年COPD诊断过度及＜45岁成年人COPD诊断不足，尤其是轻度COPD［6］。因此，COPD 的早期诊断不能仅依靠FEV1/FVC。

2 关于COPD早期诊断的争议

最近，慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）委员会发布了一份关于COPD当前争议的报告，报告指出，目前COPD临床漏诊率高且大部分COPD高危人群早期无呼吸系统症状、缺少警觉性，易错过最佳诊治时机［1］；报告同时对COPD的诊断标准提出了质疑：气流受限对诊断和治疗COPD是否至关重要？临床实践发现，慢性咳嗽、咳痰常早于气流受限许多年而存在，部分无气流受限吸烟的COPD患者存在呼吸道症状、生活质量受到影响并出现急性加重样事件；但并非所有咳嗽患者最终均会进展为COPD，部分COPD患者仅有气流受限但并没有咳嗽、咳痰症状。2006年，GOLD将虽没有气流受限但吸烟并严重影响生活质量的COPD划分为GOLD 0期，或称之为“COPD前期”。

郑劲平教授将早期COPD分为三类：（1）无气流受限，有慢性支气管炎症状 ；（2）无气流受限，无或有症状，有肺气肿；（3）有气流受限，无症状，并认为这三类早期COPD患者均存在肺部结构性改变并处于肺功能快速下降阶段，急性加重、咳嗽、咳痰及进展为COPD的风险升高。国外研究认为，应将“早期疾病”（年轻个体的初始表现）与“晚期轻度疾病”（可能存在数十年的老年人轻度疾病）区别开来，并提出了早期COPD的操作定义：50岁以下的吸烟者（≥10包年）出现以下任何一项：（1）FEV1/FVC ＜参考范围下限；（2）兼容的CT异常（气道异常和/或肺气肿）；（3）FEV1降低≥ 60 ml/年［7］。

由于COPD症状可能在FEV1%占预计值的百分比下降至50%才会出现，因此无症状的COPD患者进行早期肺功能检查及干预获益更多，但目前我国COPD患者中确诊前接受过肺功能检查者所占比例较低，约39.8%的COPD患者存在典型的COPD症状（如频繁咳嗽、咳痰、反复喘息或呼吸困难），而约60.2%的COPD患者并没有典型症状［4］。针对丹麦一般人群的一项调查结果显示，无论有无典型症状，未确诊的COPD患者急性加重风险及肺炎发生风险均明显升高［8］，提示早期诊断COPD具有重要意义。

3 COPD的早期诊断方法

3.1 肺功能检查 慢性不完全可逆性阻塞性通气功能障碍是COPD的主要病理改变，肺功能检查可有效反映通气功能变化，是早期诊断COPD的重要方法且在临床上应用效果良好。FEV1/FVC是临床诊断阻塞性通气功能障碍的首选指标，FEV1/FVC降低提示阻塞性通气功能障碍，但采用FEV1/FVC＜70%这一固定比率还是FEV1/FVC参考范围下限（LLN）早期诊断COPD尚存在争议。党斌温［9］研究认为，FEV1/FVC随年龄增长而降低，因此其取值应当是变化的；ROBERTS等［10］研究发现，采用LLN作为诊断标准时低年龄段人群COPD检出率较高，采用FEV1/FVC＜70%作为诊断标准时高年龄段人群COPD检出率较高，提示FEV1/FVC＜70%可能造成低年龄段人群COPD的漏诊，而低年龄段人群若不进行积极干预则可能导致肺功能持续恶化；周营营等［11］研究发现，采用FEV1/FVC＜70%作为诊断标准易造成低年龄段人群COPD的漏诊，结合肺功能、FEV1/FVC＜LLN可提高＜60岁人群COPD检出率，有助于COPD的早期发现、早期诊断、早期预防。

3.2 调查问卷 COPD的常规筛查通常只是针对具有某一组特征的人群，如老年吸烟者，不适用于普通人群或具有其他特征的人群。MARTINEZ等［12］研制了一份简短、可靠、可自我评估的COPD-PS问卷，该问卷共包含五个项目，其中三个项目（呼吸困难、生产性咳嗽及活动受限）与COPD直接相关，另外两个项目一个为吸烟史（一生中吸烟100支或更多），一个为年龄，最终基于肺活量并通过对上述项目加权、评分而有效识别COPD患者并进行准确分类。MÜLLEROVÁ等［13］以医疗记录及肺活量为参照而来自英国伦敦的104例受试者进行COPD-PS问卷调查，结果显示该问卷诊断COPD的准确率为88.5%，灵敏度为92.0%，特异度为79.4%，阳性预测值为92.0%，阴性预测值为79.3%。陈琳等［14］根据国际气道初级保健组织（International Primary Care Airways Group，IPAG）和国际呼吸初级保健组织（International Primary Care Respiratory Group，IPCRG）制定的基于症状的COPD 筛查问卷设计了慢阻肺筛查问卷，结果显示该问卷诊断COPD的灵敏度为 85.43%，特异度为 80.73%，阳性预测值为80.73%，阴性预测值为96.11%，Youden指数 为0.927 3，且年龄、性别、体质指数、吸烟史、粉尘接触史及学历均是COPD的危险因素。

3.3 生物学标志物 生物学标志物有利于疾病的早期检测、风险分层、表型判断及个性化治疗，但目前鲜有早期诊断COPD的生物学标志物。近年研究表明，基于呼出气挥发性有机污染物 （VOCs）的分析可以提供大量生理病理信息并作为早期诊断 COPD 的有效生物学标志物，其中苯酚和己醛已鉴定并见诸报道［15］。GAIDA等［16］确定了包括苯酚等在内的10种与COPD相关的新型呼吸生物学标志物，并发现在非工作接触苯酚的受试者中烟草是最常见的苯酚来源，提示苯酚最有可能是吸烟或其他接触产生的污染物，同时非内源性VOCs的积累可能与吸烟或空气污染有关，而这两者均是COPD的危险因素。PHILLIPS等［17］在COPD患者中通过呼出气VOCs分析鉴别出了己醛；BESA等［18］研究结果显示，有6种VOCs区分COPD患者与健康受试者的准确率均为70%，可以作为COPD的生物学标志物。

3.4 影像学检查 肺组织的解剖结构及病理生理特性使其具有良好的代偿能力，因此早期COPD患者肺气肿改变通常不会引起临床症状［19］，且只有当肺组织破坏程度＞30%时肺功能检查结果才会出现异常［20］。影像学检查在发现早期COPD病理改变方面具有一定优势，其中基于体素的定量CT可有效发现小气道病变、早期空气潴留、肺气肿等，有利于早期发现并评估有呼吸道症状但肺功能检查结果尚未达到COPD诊断标准的肺气肿及小气道病变，从而提高COPD的早期诊断率［21］。KARIMI 等［22］研究发现，无症状或有症状的肺功能正常的吸烟者CT扫描结果均存在一定的肺气肿及区域性空气潴留，提示CT扫描有助于早期发现与吸烟有关的肺部结构变化，进而早期诊断COPD等。闫剑锋等［23］研究证实，高分辨率CT能有效发现细微病变并通过直接观察肺部局部情况而发现小范围空气潴留及被肺功能检查漏诊的肺气肿，有利于早期诊断COPD。

4 小结与展望

综上所述，COPD患病率及病死率均较高，但多数COPD确诊时间较晚、早期诊断率较低，因此对于COPD的早期诊断及干预极为重要需引起足够重视。目前，COPD的早期诊断方法有很多，应尽快建立适用于我国的可广泛推广应用的COPD早期诊断方法，加大肺功能筛查力度并有效利用生物学标志物、影像学检查手段，最终达到减少COPD漏诊漏治、促进COPD早防早治的目的。