阿替普酶治疗急性脑梗死患者出血不良反应的危险因素分析

曾瀛

[摘要]目的 探讨阿替普酶（rt-PA）治疗急性脑梗死（ACI）患者出血不良反应的危险因素。方法 选取2016年1月～2019年1月我院收治的90例ACI患者作为研究对象，按照治疗方法的不同将其分为对照组（45例）和观察组（45例）。对照组采用常规治疗，观察组采用rt-PA溶栓治疗。比较两组的出血不良反应发生情况、治疗前及治疗7 d后的神经缺损程度以及综合能力预后良好情况，并对观察组出血不良反应的危险因素进行单因素和多因素分析。结果 观察组的出血不良反应总发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组的综合能力预后良好率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。单因素分析结果提示，观察组发生出血的患者中，既往房颤病史发生率、溶栓前血糖浓度以及溶栓前NIHSS评分高于未发生出血患者，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组发生出血和未发生出血的患者中性别、年龄、吸烟、高血压病史、糖尿病病史、脑卒中病史、梗死部位、溶栓前血压以及rt-PA剂量比较，差异无统计学意义（P>0.05）。多因素分析结果提示，溶栓前血糖浓度（β=0.423，OR=1.629，95%CI=1.250～2.251）和溶栓前NIHSS评分（β=0.715，OR=1.541，95%CI=1.147～2.149）是rt-PA靜脉溶栓治疗患者发生出血不良反应的危险因素（P<0.05）。结论 rt-PA静脉溶栓治疗的ACI患者出血不良反应总发生率高，溶栓前血糖浓度和溶栓前NIHSS评分是影响溶栓后发生出血不良反应的危险因素。

[关键词]急性脑梗死;阿替普酶;出血;不良反应;相关因素

[中图分类号] R973          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）12（a）-0042-04

Risk factors analysis of hemorrhage adverse reaction in patients with acute cerebral infarction treated by Altiplase

ZENG Ying

Department of Neurology， Yichun People′s Hospital， Jiangxi Province， Yichun   336000， China

[Abstract] Objective To investigate the risk factors of hemorrhage adverse reaction in patients with acute cerebral infarction （ACI） treated by Altiplase （rt-PA）. Methods Ninety ACI patients admitted to our hospital from January 2016 to January 2019 were selected as the research objects. According to the different treatment methods， they were divided into the control group （45 cases） and the observation group （45 cases）. The control group treated with routine therapy， while the observation group treated with rt-PA thrombolytic therapy. The incidence of hemorrhage adverse events in the two groups， the degree of neurological deficit before treatment and 7 days after treatment， and the comprehensive ability good prognosis were compared. The risk factors of adverse reactions in the observation group were analyzed by single factor and multivariate factors. Results The total incidence of hemorrhage adverse events in the observation group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the degree of neurological deficit between the two groups （P>0.05）. After treatment， the NIHSS score of the observation group was lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The comprehensive good prognosis of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Univariate analysis showed that the patients with bleeding in the observation group had a previous history of atrial fibrillation， blood glucose concentration before thrombolysis， and NIHSS score before thrombolysis， which were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in sex， age， smoking， history of hypertension， history of diabetes， history of stroke， location of infarction， blood pressure before thrombolysis and dose of atexin in patients with and without hemorrhage in the observation group （P>0.05）. The results of multivariate analysis showed that blood glucose concentration （β=0.423， OR=1.629， 95%CI=1.250-2.251） and pre-thrombus NIHSS score （β=0.715， OR=1.541， 95%CI=1.147-2.149） were the risk factors for hemorrhage adverse reactions in patients with rt-PA intravenous thrombus therapy （P<0.05）. Conclusion The total incidence of hemorrhage adverse events in ACI patients treated with rt-PA intravenous thrombolysis is high. Pre-thrombolysis blood glucose concentration and pre-thrombolysis NIHSS score are independent risk factors for adverse bleeding after thrombolysis.

[Key words] Acute cerebral infarction; Altiplase; Hemorrhage; Adverse reactions; Related factors

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是临床上常见的脑组织坏死疾病，主要由脑供血突然中断导致[1]。及时恢复脑血流灌注，对缺血暗带进行挽救，防止血管再次闭塞是ACI患者治疗的关键所在。阿替普酶（Arteplase，rt-PA）溶栓是临床上公认的ACI有效治疗方法，通过激活纤溶酶原，溶解血栓。但临床实践显示[2-4]，颅内及其他部位出血是药物溶栓治疗的常见不良反应，能显著提升患者的病死率，对患者生命构成威胁。ACI患者血管壁结构发生变化，血脑屏障被破坏，血流会在血管再通后增加而导致外渗，同时因缺血再灌注损伤导致局部氧化应激反应剧烈，促进了出血反应和基底膜的损伤，这是导致溶栓治疗后出现出血不良反应的主要原因。本研究选取我院收治的90例ACI患者作为研究对象，探讨rt-PA治疗ACI患者出血不良反应的危险因素，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2016年1月～2019年1月我院收治的90例ACI患者作为研究对象，按照治疗方法的不同分为对照组（45例）和观察组（45例）。对照组中，男20例，女25例;年龄25～81岁，平均（62.12±5.20）岁;平均体重指数（body mass index，BMI）（24.22±3.02）kg/m2;既往病史：高血压18例，糖尿病15例，心房颤动12例。观察组中，男21例，女24例;年龄26～81岁，平均（61.47±5.33）岁;平均BMI（23.49±2.30）kg/m2;既往病史：高血压20例，糖尿病14例，心房颤动11例。两组患者的性别、年龄、BMI指数、既往病史等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①符合ACI临床诊断标准[5];②3 h<溶栓时间窗<4.5 h。排除标准：①合并血友病、贫血等出血性疾病者;②合并自身免疫性疾病者;③临床资料不全者;④妊娠或哺乳期者。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2方法

对照组给予阿司匹林、脱水剂、补充电解质、控压、控糖、调脂等常规治疗，观察组在对照组基础上给予rt-PA（德国勃林格殷格翰大药厂，生產批号20151218，规格50 mg/瓶，注册证号S20110052）溶栓治疗，0.9 mg/（kg·d），每分钟静脉推注剂量10%，剩余90%剂量在1 h内静脉滴注。

1.3观察指标及评价标准

比较两组患者的出血不良反应发生情况、治疗前及治疗7 d后的神经缺损程度以及综合能力变化情况，并对观察组出血不良反应的危险因素进行单因素和多因素分析。①出血不良反应发生情况：观察颅内、泌尿道、消化道、牙龈、咽部、鼻部等部位的出血情况。②神经缺损程度[6]：采用美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分评价患者治疗前及治疗7 d后的神经缺损程度，评分范围0～42分，分值越高表明患者的神经受损程度越严重。③综合能力[7]：采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分评价患者治疗前及治疗7 d后的综合能力，该量表共包括0分（完全没有症状）、1分（尽管有症状，但未见明显残障，能完成所有经常从事的职责和活动）、2分（轻度残障）、3分（中度残障）、4分（重度残障）、5分（严重残障）、6分（死亡），其中mRS评分<2分为预后良好，mRS评分≥2分为预后不良。④出血不良反应的危险因素分析：采用单因素分析和多因素Logistic回归分析法分析ACI患者出血不良反应的相关因素：性别、年龄、吸烟、高血压病史、糖尿病病史、脑卒中病史、梗死部位、既往房颤病史、溶栓前血糖浓度、溶栓前血压、溶栓前NIHSS评分以及rt-PA剂量等。

1.4统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验;多因素分析采用Logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组出血不良反应发生情况的比较

观察组的出血不良反应总发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组治疗前后NIHSS评分的比较

治疗前，两组的NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的NIHSS评分低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组治疗后的NIHSS评分与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3两组综合能力预后良好率的比较

观察组的综合能力预后良好率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.4观察组发生出血不良反应的单因素分析

单因素分析结果提示，观察组发生出血的患者中，既往房颤病史发生率、溶栓前血糖浓度以及溶栓前NIHSS评分高于未发生出血患者，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组发生出血和未发生出血的患者中性别、年龄、吸烟、高血压病史、糖尿病病史、脑卒中病史、梗死部位、rt-PA剂量以及溶栓前血压比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

2.5观察组发生出血不良反应的多因素logistic回归分析

多因素Logistic回归分析提示，溶栓前血糖浓度和溶栓前NIHSS评分是rt-PA静脉溶栓治疗ACI患者发生出血不良反应的独立危险因素（P<0.05）（表5）。

3讨论

临床研究显示[8-9]，临床治疗ACI患者的主要任务在于及时恢复脑血流灌注，挽救缺血暗带，防止血管再次闭塞。目前，常规治疗方案疗效尚不理想，且易错过最佳治疗时间。溶栓治疗是使ACI患者梗阻血管再通，恢复血流灌注的主要措施，对于改善患者预后具有积极作用。但长期临床治疗实践及美国卒中学会指出[10]，静脉溶栓治疗有增加ACI患者出血不良反应的风险。原因在于ACI患者得血管壁结构发生变化，血脑屏障被破坏，血管再通后血流增加而导致外渗[11]。另一方面，因缺血再灌注损伤导致患者的局部氧化应激反应更加剧烈，促进了出血反应和基底膜损伤[12]。本研究结果提示，rt-PA静脉溶栓治疗的患者出血不良反应总发生率高于常规治疗患者，差异有统计学意义（P<0.05）。进一步分析患者的综合能力预后良好情况，结果提示采用rt-PA静脉溶栓治疗的患者综合能力预后良好率高于常规治疗患者，差异有统计学意义（P<0.05）。

通过NIHSS评分可客观反映卒中患者的神经缺损程度，分值越高表示神经缺损程度越严重[13]。本研究中，观察组患者治疗后的NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示rt-PA静脉溶栓治疗对于患者的神经缺损程度改善作用明显。相关研究显示[14]，ACI患者治疗后出现出血不良反应受多种因素的影响。本研究中多因素分析提示，观察组溶栓前血糖浓度和溶栓前NIHSS评分是rt-PA静脉溶栓治疗患者发生出血不良反应的危险因素（P<0.05）。高血糖是一种较为常见的影响因素，原因在于患者机体高血糖状态下的微循环受到损伤，血管内皮细胞收缩[15]。这一结果提示了控制血糖水平在溶栓治疗前的重要性。所以，ACI患者在溶栓治疗前，要积极控制血糖水平，尽可能减少患者发生出血不良反应的概率。

综上所述，rt-PA静脉溶栓治疗ACI患者出血不良反应的总发生率高，溶栓前血糖浓度和溶栓前NIHSS评分是影响溶栓后发生出血不良反应的危险因素。

[参考文献]

[1]林芬，张云峰.阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死大鼠的疗效及对脑组织炎性因子表达的影响[J].中国临床药理学杂志，2019，35（8）：750-752.

[2]刘菁菁，刘文宏，贺茂林.急性脑梗死合并应激性上消化道出血的危险因素[J].中国神经精神疾病杂志，2019，45（3）：135-138.

[3]刘信东，张利娟，杨乐，等.血栓通联合阿替普酶治疗对急性脑梗死患者神经功能的影响及机制研究[J].中国医院药学杂志，2019，39（5）：493-496.

[4]苏建，张津华，蒋超.阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死血管再闭塞的影响因素[J].中国老年学杂志，2019，39（4）：775-777.

[5]Power WJ，Derdeyn CP，Biller J，et al.2015 American Heart Association/American Stroke Association focused update of the 2013 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke regarding endovascular treatment：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2015，46（10）：3020-3035.

[6]李瑞，李斯琴.阿替普酶溶栓序贯低分子肝素钠对急性脑梗死患者凝血系统的影响[J].中国慢性病预防与控制，2018， 26（8）：614-616.

[7]王会，王玉才.急性脑梗死合并脑微出血的临床特点分析[J].中華老年心脑血管病杂志，2018，20（6）：646-648.

[8]朱烨，吴雅利，李宝香，等.丁苯酞联合阿替普酶对急性脑梗死患者神经功能、认知功能和Hcy等血清学指标的影响[J].中国药房，2018，29（8）：1095-1098.

[9]朱云波，李佳佳，马征，等.阿替普酶对急性脑梗死大鼠血管内皮细胞中Claudin-1和Claudin-5蛋白表达的影响[J].吉林大学学报（医学版），2017，43（6）：1137-1141，14.

[10]毕会芹，陈丽丽，袁丽，等.335例急性脑梗死患者出血转化的危险因素探讨[J].重庆医学，2017，46（32）：4540-4543.

[11]吴娅，刘承春，李玮，等.5种评分系统对不同时间窗急性脑梗死静脉溶栓后出血转化风险预测差异的比较研究[J].第三军医大学学报，2017，39（17）：1744-1749.

[12]陈光生，林伯昌.基层医院阿替普酶治疗急性脑梗死回顾性分析[J].广东医学，2017，38（3）：468-471.

[13]黄才英，刘本德，刘金平.尿激酶溶栓治疗急性脑梗死后出血的临床效果分析[J].重庆医学，2016，45（32）：4502-4504.

[14]鲍宇，李国忠.阿替普酶与尿激酶治疗急性脑梗死疗效的比较研究[J].中风与神经疾病杂志，2016，33（7）：633-635.

[15]谢江文，马甲，颜颖颖，等.葛根素联合阿替普酶治疗急性脑梗死临床疗效观察及安全性评价[J].中华中医药学刊，2015，33（1）：246-248.

（收稿日期：2019-09-04  本文编辑：焦曌元）