安徽省2018年中药饮片GMP认证检查缺陷分析及建议

钱利武，金斌

(安徽省食品药品审评认证中心，安徽 合肥 230051)

中药饮片是中药材按中医药理论、中药炮制方法，经加工炮制后可直接用于中医临床的中药。中药饮片为中药产业的重要组成部分，为临床应用、中成药生产、医疗机构制剂、中药配方颗粒的原料，其质量直接影响临床的疗效，关乎人民群众用药安全有效[1-2]。截至2018年底，安徽省中药饮片生产企业为211家，占全国饮片生产企业总数的15%左右，分析总结安徽省中药饮片生产企业在药品生产质量管理规范(GMP)认证检查中存在的共性问题，剖析认证检查缺陷产生的原因，便于中药饮片生产企业改进管理提升药品质量[3-5]。

1 全省认证整体情况

2018年我中心共受理药品GMP认证申请件145件，其中中药饮片认证申请件为67件，占比为46.21%。通过对申请认证企业的现场检查报告和整改材料的审核，共有21家企业未通过，不通过率14.48%。其中中药饮片企业不通过11家次，不通过率占中药饮片申请企业的16.42%；非饮片企业(包括非无菌制剂企业、无菌药品企业、原料药、医用氧)GMP认证不通过率为12.82%，饮片企业的不通过率高于非饮片生产企业(见表1)，说明中药饮片生产企业在生产和质量管理方面与制剂企业还存在一定的差距。

表1 2018年认证安徽省药品GMP检查整体情况

2 缺陷项目分布情况

通过对67家次中药饮片认证企业的现场检查报告的技术审核，共发现检查缺陷项918项，平均每家企业13.7项，其中严重缺陷项16项，主要缺陷项87项，一般缺陷项815项，分别占缺陷项目总数的1.74%、9.48%和88.78%。对缺陷项目涉及的GMP章节及相关附录进行统计和分析表明，中药饮片及其他附录方面缺陷项目最多，占比为19.72%，其次为质量控制与质量保证方面缺陷占比为17.86%，文件管理方面缺陷占比为14.71%，设备方面缺陷占比为11.44%(见表2)。

2.1 缺陷项目的分布情况

2.1.1 严重缺陷项 主要分布于质量管理7项、总则5项、质量控制和质量保证2项、机构与人员及物料与产品各1项，严重缺陷一般体现为系统性问题，或由多项关联性主要缺陷上升而成，故多归属到质量管理体系方面。

2.1.2 主要缺陷项 机构与人员18项、中药饮片及其他附录13项、质量控制与质量保证12项、确认与验证11项、文件管理11项、生产管理9项，其余分布于质量管理、物料与产品、厂房与设施等章节，说明中药饮片企业的机构设置，尤其是人员组成及其履职能力与规范要求尚有一定的差距。

2.1.3 一般缺陷项 主要分布于中药饮片及其他附录168项、质量控制与质量保证150项、文件管理124项、设备104项、生产管理55项、确认与验证55项、物料与产品49项、厂房与设施44项、机构与人员43项，企业对中药饮片及其他相关附录的理解和实施还有很大的提升空间，同时在质量控制与质量保证和文件管理等方面存在一定的风险[6]。

表2 2018年中药饮片企业认证检查缺陷分布情况

2.2 高频次缺陷项目情况 从缺陷项目出现频次看，出现频次最多的条款是223(药品检验)，占67家申报认证企业比例为70.15%，其次为条款27(人员培训)，占申报企业比例为52.24%。缺陷项目出现频次在14次(占申报企业比例为20%)以上的条款共有12条，涉及的缺陷项目共计244项，占缺陷项目总数的26.58%，这些缺陷项目为不同中药饮片生产企业存在的共性问题，应引起企业、检查员及监管部门的关注，具体高频缺陷项目见表3。

表3 高频次缺陷项目的分布情况

3 存在的主要问题

综合2018年我省中药饮片生产企业认证检查中发现的严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷及高频次缺陷项目，中药饮片企业在质量管理、质量控制与质量保证、厂房设施设备、文件管理、机构与人员等方面发现的缺陷较多，企业存在较大的风险，需要企业加以持续改进。

中国工程院院士沈寅初在《基于生物源活性物质创制新农药》报告中指出，生物源化合物是农药活性前体化合物的宝库。新农药的创制需要多学科的合作，涉及化学、化工、生物、农学、植保、昆虫毒理、植物生理、毒性、环境和生态、计算机信息处理等专业。为了推进我国农药创制的步伐，必须发挥各自优势，开展广泛合作和交流。

3.1 质量管理 质量管理(含总则)方面存在严重缺陷12项，分布于药品GMP总则(5项)、质量管理(7项)，占严重缺陷项目的75%，根据《药品生产质量管理规范认证管理办法》相关规定，存在严重缺陷项评定结果为不符合。缺陷主要表现在质量管理体系不能有效运行，或存在多项关联的主要缺陷，导致企业对药品生产过程不能进行有效控制。具体问题：①生产设施设备配置不全，不能满足申报品种的生产要求，如毒性饮片车间和仓库无监控设施；炒制工序无筛分设施设备；②部分品种未按法定标准要求完成全检即放行，如多批次黄芪未开展黄芪甲苷含量测定、黑顺片未开展双酯型生物碱检查、金银花未开展重金属及有害元素检测；③产品的质量标准未根据相关要求及时修订；④炮炙品种未开展工艺验证；⑤设备的生产能力与批量不匹配。

3.2 机构与人员 机构与人员方面发现的缺陷项目为62项，其中主要缺陷项目18项，占主要缺陷项目总数的20.69%，问题主要表现有：①人员问题，一是人员数量较少与企业生产品种及其规模不相匹配，如部分岗位人员身兼数职；QC和QA人员过少，无法满足生产监控和检验的需要；二是履职能力差，岗位人员对岗位职责不清楚、对岗位操作不熟悉甚至无法完成本岗位的工作；②培训问题，培训工作流于形式，编制一套培训材料应付各类检查；没有针对具体岗位开展有针对性培训，岗位人员对职责不清楚，操作不熟练；培训多以理论培训为主，结合实践培训少；缺少对培训效果的评估。

3.3 厂房设施及设备 厂房实施、设备方面发现主要缺陷4项，占主要缺陷项目总数的4.60%；发现一般缺陷项目148项，占一般缺陷项目总数的5.89%。缺陷项目出现频次最高的条款为第87条，出现频次为15次，其次为第80条，出现频次为14次。

厂房设施和设备方面主要问题有：生产车间的部分区域不能有效地控制人流和物流；生产车间湿度超标，空调系统无除湿功能，也未采取其他控制措施；炒药机转速不能控制，问题调节不易操作；部分功能间缺少压力监控设施；微生物室与缓冲间呈正压，不符合微生物实验室要求。

3.4 质量控制与质量保证 实验室控制系统发现严重缺陷2项，主要缺陷12项，一般缺陷150项。缺陷项目中出现频次最高为第223条，出现频次为47次，占申报企业总数的70.15%；其次为第226条，占申报企业总数的28.36%。存在的问题主要有：企业无申报品种的检验条件，如无桔梗、黄芪等蒸发光散射检测能力，生地黄无样品处理的减压干燥箱，无辛夷含量测定用辛烷键合硅胶柱；无对照药材和对照品；部分未按药典要求进行全检即放行出厂；企业厂房设施、生产设施变更及检验实验室搬迁未开展变更控制；检验记录内容不全或填写不规范，无缺少样品的处理过程、无检测环境中温湿度记录、未填写样品、对照品、培养基等批号、未记录培养菌种的代次及具体培养时间；实验室物料管理不规范，无试剂、对照品领用记录或配制记录；无菌种销毁记录。

3.5 中药饮片及其他附录 在中药饮片附录、取样附录、确认与验证附录及计算机化系统附录等方面发现缺陷项目181项，占缺陷项目总数的19.72%，其中中药饮片附录方面发现缺陷项目133项，占缺陷项目总数的14.49%。主要问题有：①质量管理文件制定不全面，如工艺规程中缺少关键的工艺参数；②产汽产热产尘等工序除烟除湿除尘降热效果不佳；③批生产记录内容不全；④计算机化系统权限设置及电子数据的管理，如权限分级不合理，多人共用一个账号。

4 缺陷项目原因分析

通过对2018年安徽省中药饮片企业药品GMP认证检查缺陷项目进行分析，发现在众多的缺陷项目背后，企业都存在着一些共性的原因[7]。

4.1 申报认证品种数量过多 2018年安徽省67家企业共申报认证品种15 731个，平均每家企业申报认证品种235个，经统计，通过认证企业平均每家企业申报品种221个，未通过认证企业平均每家企业申报品种307个，表明企业生产的品种过多与不通过率之间存在一定的相关性，主要表现在：企业生产的品种多必然要求企业配备更多的资源去完成生产，现实条件下企业的软硬件均存在一定的问题，尤其在检验方面，生产品种多导致检验任务加重、检验设施设备要求多，当检验人员数量和质量不能满足需要时，就存在成品不全检就放行、缺少检验设施设备或具备检验条件但人员不会使用、产品没有留样、成品稳定性考察部分考察点漏做、饮片的检查项目直接引用药材的检测结果、检验方法未经确认等诸多问题。

4.2 质量管理文件未结合企业实际 检查发现部分企业在首次认证时，通过专业机构代为制定企业的各类质量管理文件，企业自身人员没有深度参与企业管理文件的制定，没有将企业的实际和产品特点融合到文件当中，加上培训工作流于形式，以致企业人员对文件的内容不熟悉、不了解，容易出现两张皮现象，文件规定与实际操作相脱节。

4.3 企业的质量管理意识不强 该省中药饮片生产企业大多于近10年内成立，部分从业人员由药材经营转变为中药饮片生产，潜意识当中还没有将中药饮片上升为药品的高度，还没有将中药材和饮片的概念和管理区分开来。严格监管对行业的发展将会起到保护和促进作用，对有意参与非法生产等严重违反药品GMP行为，除收回药品GMP证书和罚款外，对参与非法生产的直接责任人也应给予一定的处罚，如在规定年限内禁止从事本行业等，加大违法违规生产成本。

4.4 接受专业培训不够 通过对饮片生产企业的现场检查发现，企业人员目前接受的大多为内部人员组织的培训，对于提升人员的法规意识和操作技能起到了一定的作用，但企业内部培训通过检查缺陷来分析，还存在一些弊端，如内部培训的授课人员本身对相关法规、专业知识及岗位职责不是很清楚；对规范及附录的宣贯不够，有些条款制定的标准并不高，如第223条有关药品检验，近70%的认证企业发现存在缺陷；培训形式缺乏创新性。

4.5 采取纠正和预防措施不当 检查发现企业人员对偏差调查、变更控制、产品年度质量回顾、风险评估等认识不足，对生产、检验、抽验等环节出现的问题，未能进行深入分析并找出产生问题的真正原因，往往将问题归咎于人员责任心不强或操作失误，进而以培训的形式予以整改，以致同样的问题反复出现。

5 建议与对策

5.1 以问题为导向注重培训效果 企业在人员培训方面应根据企业的实际，以解决企业面临的问题为导向，应采取“请进来，走出去”等多种形式，有针对性提供技术人员的业务能力。各地行业协会或学会，也可根据企业的需求，组织开展技术技能培训。

5.2 加大违法违规处罚力度 严格监管对行业的发展将会起到保护和促进作用，对参与非法生产等严重违反药品GMP行为，除收回药品GMP证书和罚款外，对参与非法生产的直接责任人也应给予一定的处罚，如在规定年限内禁止从事本行业等，加大违法违规生产成本，让违法违规企业心存敬畏。

5.3 检查条款应细化 药品生产质量管理规范自2011年实施以来，对规范药品生产，提升企业人员质量意识，降低药品生产过程中的风险起到了极大的推动作用。通过8年多的实践，部分条款在认证检查中不容易操作，检查尺度难以统一，如规范第18条：企业应当配备足够数量并具有适当资质的管理和操作人员...，尤其对中药饮片生产企业，由于规模普遍不大，人员相对较少，如何判断人员数量足够？同样在第18条中涉及到培训，在第27条中也是培训内容，系统性不强。

部分条款合理性不够，如中药饮片附录第43条在2018年认证检查中出现频次最高，为19次，占申报认证企业数量的28.36%。其规定中药饮片生产工艺规程各关键工艺参数必须明确，如中药材投料量等，现实中企业的生产批量通常不固定，条款可修订为每个关键工序的单次操作投料量必须明确，如炒制环节中每锅的炒制量等。

5.4 探索开展中药饮片委托生产 中药饮片生产企业基于销售需要和客户需求，对饮片生产种类往往求多求全，实际上部分品种生产的批次少，但企业需要投入较多的人力和物力资源去组织生产和检验工作，给企业带来巨大的压力。检查发现部分饮片生产企业年生产饮片在1 000余批次以上，涉及400余品种，企业在原辅料、中间产品和成品检验方面投入了大量资源。如能在中药饮片生产企业之间开展不同品种的委托生产，企业会在不影响销售和客户需求情况下，出于成本考虑将一些生产批次少，批量小的产品委托给其他饮片企业生产，饮片生产品种在不同生产企业之间进行调整，使得企业将精力集中到少数具有竞争优势的品种上，生产和检验方面面临的压力将会有所下降。

现行的药品管理法和药品管理法实施条例规定，药品生产企业可以接受委托生产药品，疫苗、血液制品等除外，药品生产企业可将其持有的药品批准文号的药品委托其他药品生产企业生产。由于中药饮片绝大多数无药品批准文号，从目前来看，中药饮片企业开展委托生产尚有一定的障碍。药品监管部门可根据行业发展需求和药品生产监管趋势，研究探讨中药饮片委托生产的可能性，并在实践当中不断总结完善。

总之，中药饮片生产企业要落实企业主体责任，时刻关注企业生产和质量管理中体系运行情况，基于风险管理意识，结合企业自身的产品特点，确保质量管理体系有效实施并持续改进，确实保障人民群众用药安全有效[8-10]。