抗肿瘤药物与血栓疾病

静脉血栓栓塞（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），以及内脏或脾静脉血栓形成。目前，癌症及其治疗被公认为VTE的危险因素。有证据表明，VTE的绝对风险取决于癌症类型、癌症分期和抗肿瘤药物。VTE的危险因素通常同时存在于癌症病人本身，包括手术、住院、活动量少、中心静脉导管的置入等。本文将讨论癌症病人抗肿瘤药物治疗相关的VTE。

1 化疗相关血栓的发病机制

化疗相关血栓形成的发病机制还知之甚少。目前认为发病机制包括：化疗药物可直接损伤血管内皮细胞[1]，增加促凝蛋白和（或）减少内源性抗凝剂；化疗还可诱导肿瘤细胞和内皮细胞凋亡、细胞因子释放，进而导致内皮细胞和单核细胞组织因子（TF）表达增加，而这是凝血生理过程的起始因子[2]；此外，化疗可导致血小板活化，并诱导单核细胞表达TF。

2 化疗药物与血栓

2.1 顺铂 顺铂用于治疗各种肿瘤，在细胞内形成铂复合物，与DNA结合，引起DNA交联，导致细胞凋亡。顺铂促进血栓形成的确切机制尚不清楚。体外数据表明，它能诱导血小板活化，增加单核细胞TF活性，并提高血管性血友病因子（vWF）水平[3]。

以顺铂为基础的联合化疗方案与动脉、静脉血栓事件均有关。据观察膀胱移行细胞癌、生殖细胞肿瘤、晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）非小细胞肺癌和卵巢癌病人中，有8.4%～17.6%的病人出现血栓形成[4]。据报道每周小剂量顺铂联合放疗治疗浸润性宫颈癌病人的血栓形成率为 16.7%[5]。

2.2 5 -氟尿嘧啶（5-FU） 5-FU是一种嘧啶类似物，是抑制胸苷酸合成酶的抗代谢药。胸苷酸合成酶使脱氧腺苷（dUMP）甲基化为胸苷酸（dTMP），这是一个DNA复制所需的核苷酸。此外，作为嘧啶类似物，5-FU在细胞内转化为细胞毒性代谢物，然后被并入DNA和RNA中，通过抑制细胞合成DNA的能力而诱导细胞周期停滞和凋亡。5-FU促血栓形成的特性与蛋白C水平下降和凝血酶活性增加相关，凝血酶引起纤维蛋白原的水解产物纤维蛋白肽A升高。暴露于5-FU也导致内皮损伤，进一步促进血小板聚集和纤维蛋白形成。氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗的结直肠癌病人VTE的总发病率估计在15%～17%，尤其是当与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等造血生长因子联用时[6]。

3 抗激素药物与血栓

3.1 他莫昔芬 他莫昔芬是一种口服的选择性雌激素受体调节剂（SERM），用于治疗绝经前和绝经后的雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌病人。他莫昔芬相关的血栓形成风险可能与它降低蛋白C、蛋白S和抗凝血酶水平及诱导活化蛋白C抵抗相关[7]。他莫昔芬联合化疗组发生VTE的相对风险是他莫昔芬组的3～8倍，化疗组的 3～5倍，安慰剂或被观察组的20 倍[8]。

3.2 芳香化酶抑制剂（AI） AI是一类用于治疗绝经后妇女乳腺癌的药物。它抑制芳香化酶（一种细胞色素P450酶）催化雄激素转化为雌激素。在阿那曲唑、他莫昔芬单独或组合（ATAC）试验中，与他莫昔芬组或阿那曲唑联合他莫昔芬组相比，阿那曲唑组DVT或PE 的风险较低（P＝0.02）[9]。

4 靶向药与血栓

4.1 贝伐珠单抗（avastin） 贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，通过抑制血管生成而抑制肿瘤生长。它与动脉、静脉血栓栓塞事件的增加有关。VEGF刺激血管内皮细胞增殖、存活，帮助维持血管完整性[10-11]。 因此，抑制VEGF的表达可降低内皮细胞的再生能力，导致血管壁缺陷，暴露出管腔表面的促凝血磷脂或下层的基质，进而诱发血栓或出血[12]。VEGF也可以增加一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）的产生，抑制参与内皮细胞活化和凋亡的通路，抑制血管平滑肌细胞增殖[13]。因此，抑制VEGF导致TF表达增加，同时内皮来源的NO和PGI2减少，可能诱发血栓栓塞事件。

在一项转移性结直肠癌的Ⅱ期随机试验中，氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合贝伐珠单抗组的血栓事件发生率（19%）明显高于不联合贝伐珠单抗组（9%）[14]。分析27例贝伐珠单抗联合顺铂为基础的化疗方案治疗转移性、复发性、持续性宫颈癌病人，随访12.1个月，发现血栓栓塞发生率为22%[15]。

4.2 西妥昔单抗 西妥昔单抗现在广泛用于转移性结直肠癌病人，能延缓氟尿嘧啶或其药物导致的血管内皮结构损伤的恢复，从而诱发血栓形成。对17项研究（12870例病人）的荟萃分析的结果显示：接受抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体治疗的癌症病人与不使用抗EGFR单克隆抗体的方案相比，发生VTE的可能性高 1.5 倍左右[16]。

4.3 卡博替尼 2017年ASCO会议报道（临床试验号：NCT01630590）：卡博替尼与雄激素剥夺疗法治疗高肿瘤负荷的雄激素依赖性前列腺癌可以改善骨转移，降低骨基质功能的标志物。自2014年1月27日至2016年1月12日共入组62例前列腺癌病人，接受促性腺激素释放激素类似物治疗3周后开始口服卡博替尼（初始剂量为 60 mg／d），DVT 发生率为 3%[17]。

一项关于卡博替尼与替莫唑胺、放疗同时应用或者卡博替尼在放疗、替莫唑胺之后应用于新诊断的高级别胶质瘤病人的剂量爬坡的安全性和药代动力学Ⅰ期临床试验中，VTE的发生率为23%[18]。

5 抗血管药物与血栓

5.1 沙利度胺 沙利度胺目前在美国被批准用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤（MM）病人及麻风结节性红斑病人。此外，它已被用于适应证以外的其他一些恶性和非恶性疾病。沙利度胺抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）的合成，阻断核因子激酶激活，并刺激T细胞的增殖（尤其是CD8+T细胞），刺激白细胞介素-2（IL-2）和干扰素（IFN）的产生，使细胞表面分子如VCAM-1、E-选择素和L-选择素的表达下调[19]。

沙利度胺单药不增加VTE的风险；新诊断的MM病人的VTE发生率为3%～4%[19-20]，复发／难治性MM病人为2%～4%[21-22]。但是，沙利度胺联合地塞米松可显著增加新诊断的MM病人的VTE发生率至14%～26%[23-24]，复发／难治 MM 病人为 2% ～8%[25-26]。 沙利度胺与美法仑加或不加类固醇（强的松或地塞米松）联用时，新诊断的 MM病人 VTE的风险是10%～20%[27-28]，复发／难治性MM 病人VTE风险为11%[29]。在沙利度胺与含有阿霉素的方案联合时，VTE的风险进一步升高[30-31]。在一个Ⅱ期临床研究中，VTE的风险高达58%，其中入组的病人包括新诊断的和复发性MM病人[32]。

沙利度胺联合替莫唑胺治疗伴有脑转移的黑色素瘤病人的Ⅱ期临床试验中，入选的16例病人中，有3例发生肺动脉血栓，1例发生 DVT[33]。

5.2 来那度胺（revlimid） 2005年美国批准来那度胺用于治疗复发／难治性MM和5号染色体长臂缺失的骨髓增生异常综合征。Ⅲ期临床研究显示，来那度胺与地塞米松同时使用时，VTE发生率升高[34]。沙利度胺或来那度胺与类固醇类药物联用导致VTE发生率高的原因尚不清楚，血管内皮损伤可能起一定作用。在一个Mayo临床研究中，每日同时服用80～325 mg阿司匹林，来度胺联合地塞米松相关的VTE发生率仅为 3%[35]。

6 免疫检查点抑制剂与血栓

近年，免疫治疗成为癌症治疗的新星，在多种癌症的治疗中脱颖而出，成为继手术、放化疗、靶向治疗后的又一大利器。目前可用于临床上的免疫检查点抑制剂已经有细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂，程序性死亡受体-1／程序性死亡分子配体-1（PD-1／PD-L1）抑制剂等。

派姆单抗（pembrolizumab）是PD-1的人源化单克隆免疫球蛋白（Ig）G4抗体。在PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌中，与传统的一线含铂双药联合化疗方案相比，派姆单抗免疫治疗的无进展生存期和总生存期显著延长[36]。尽管派姆单抗的总体安全性似乎更好，但罕见且严重的免疫介导的不良事件发生在派姆单抗组。

关于免疫检查点抑制剂能否导致DVT，目前尚没有临床试验数据的报道，只有少量个案。Kunimasa等[37]发表了一篇个案报道，基因检测提示驱动基因突变阴性的Ⅳ期肺腺癌（脑）病人，在第1次应用200 mg派姆单抗后的第7天，发现DVT、肺动脉栓塞。Boutros等[38]报道了4例病例，单用或联合应用PD-1单抗后均出现动脉血栓栓塞。Thoreau等[39]报道了1例Ⅳ期恶性黑色素瘤病人，应用派姆单抗10 mg／kg，3周1次。在第26周时，出现左下肢急性坏死，同时出现糖尿病（糖化血红蛋白为8%）。CT提示从左胫腓干到左胫前动脉血栓形成，同时伴有肾下动脉血栓形成。

总之，包括上述药物在内的多种抗肿瘤药物具有增加肿瘤病人VTE风险的可能，尤其是近来一些小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗血管靶向药等新型抗肿瘤药物的不断问世，进一步增加了血栓风险，具体哪些药物在什么情况下可增加VTE风险，其具体作用机制尚不清楚，需要更进一步的临床观察研究。