老年衰弱与炎症反应及凝血功能的相关性

随着老年人口的不断增长，国际上对人类衰老相关研究的不断深入，衰弱已成为当前老年医学领域的研究热点。老年衰弱是老年人因生理储备下降导致抗应激能力减退的非特异性状态，在一定程度上可以反映老年人慢性健康问题，还可以影响疾病预后、康复效果和生活质量[1]。目前，衰弱的确切发病机制尚不明确，多数认为衰弱涉及多系统病理、生理变化，包括神经肌肉、内分泌及免疫系统等。其中，炎症反应及凝血活化在老年衰弱中所起的作用越来越受到人们的关注。本文通过系统整理近年来的国内外文献，着重阐述炎症反应及凝血活化在老年衰弱发生和发展中所起的作用及其内在机制，以期为衰弱提供更准确的预测，及早进行干预。

1 炎症反应与衰弱

炎症作为一种病理生理机制，与机体功能丧失和患病风险增加有关，许多老年综合征也与炎症反应的发生或恶化密切相关，包括缺血性卒中、心脏事件、糖尿病及衰弱等[2]。持续性、系统性、无症状性的慢性炎症状态可以加速衰弱的发生和发展进程。在衰弱病人中也常发现白细胞、中性粒细胞及单核细胞比例升高[3]。

1.1 炎性标志物 目前衰弱研究中涉及的炎性标志物有白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-18、P-选择素（P-selectin，SELP）等[4-5]，其中 IL-6及CRP 是目前研究较多、与衰弱关联最密切的炎性因子。

1.1.1 CRP：CRP是1930年发现的一种可反映全身炎症反应的非特异性分子标志物，与众多疾病如急性冠脉综合征、血栓形成、阿尔茨海默病、2型糖尿病等具有相关性[6-8]。 Harris等[9]针对社区 1293 例健康老年人进行了4.6年的随访观察，发现高水平CRP与死亡率也存在相关性。几项人群研究已经证实CRP增高与老年衰弱存在直接关系。Zhu等[10]研究发现超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平的升高与老年人衰弱风险增加及住院天数延长有关。Walston等[11]在校正了人口学基本特征并排除心血管、糖尿病等疾病后，发现CRP增高与老年衰弱综合征相关。Hubbard等[12]针对75岁以上老年病人采用Fried表型定义和衰弱指数（FI）模型2种评估方法探究其炎症情况，结果表明随着衰弱程度的加重，血浆CRP、IL-6、TNF-α水平升高，血清白蛋白水平降低；且这种变化与年龄、性别、体质量指数、吸烟状况、共病数量和服药种类无关；FI与CRP和IL-6水平的对数以及TNF-α水平呈正相关，与血清白蛋白水平呈负相关。

1.1.2 IL-6：IL-6是一种前炎症细胞因子，在老年人血浆中含量较高，其浓度与年龄成正相关。Walston等[13]在去除抗炎因子IL-10基因的衰弱小鼠模型中也发现IL-6水平明显升高。IL-6是调控衰老和慢性病复杂关系的主要信号通路。与增龄相关的IL-6水平的升高与动脉粥样硬化、骨质疏松症、肌少症及糖尿病等多种慢性病相关，并与老年人生理功能下降、失能及全因死亡等相关[14]。IL-6水平升高可以直接导致衰弱或引起其主要的症状（如肌肉体积和强度下降等）[15]。 Ferrucci等[16]针对社区 620 例老年妇女进行了3.5年的随访观察，发现高水平的IL-6是失能和肌肉功能减退的高危因素，而失能和肌肉功能减退也是老年衰弱的核心表现。Leng等[17]发现衰弱老年人较非衰弱老年人的外周血单个核细胞（PBMCs）在脂多糖（LPS）刺激后产生的IL-6水平明显升高。因此，IL-6水平升高被认为是老年衰弱的独立危险因素。

1.2 炎性途径中涉及衰弱的相关基因

1.2.1 IL-18的 SNP rs360722基因：IL-18是一种由巨噬细胞产生的促炎细胞因子，其作用与IL-1非常相似。IL-18在全身和局部炎症中起着关键作用。Mekli等[5]提出IL-18的SNP rs360722基因与衰弱的相关性最强，rs360722a等位基因可能具有对抗衰弱的保护作用。另有研究表明，SNP rs360722与类风湿关节炎有关，也是保护性因素[18]。

1.2.2 TNF的rs1800629A基因：TNF可诱导细胞凋亡，还与免疫分子相互作用，可降低IL-10水平，并刺激IFN的产生。有文献表明rs1800629A可降低心血管疾病死亡风险，还与IL-12共同作用减少细胞胆固醇的流出[19]。

1.2.3 SELP的 SNP rs6131基因：在炎症过程中，SELP在白细胞向损伤部位的初始募集中起着重要的作用，当组胺或凝血酶等分子激活内皮细胞时，SELP从细胞内的位置移动到内皮细胞表面。此外，在止血过程中，它还能稳定血小板聚集，并决定聚集体的大小[20]。有研究发现，SELP的SNP rs6131基因与衰弱相关，且在校正年龄、性别等因素后这种关系仍然存在[5]。

1.3 炎症反应在衰弱发病中的作用 目前已知炎性因子及免疫细胞与老年衰弱的发生有相关性。促炎性因子可通过氧化应激、细胞凋亡、细胞周期阻滞等途径诱导细胞衰老，进而引起多个组织、器官、系统的损伤，使得衰弱或年龄相关的慢性疾病的发病风险大大增加[21]。同时，循环中的促炎因子也可引起肌少症、骨质疏松、心血管疾病并累及内分泌系统导致胰岛素样生长因子-1（IGF-1）下降、脱氢表雄酮（DHEAS）减少、胰岛素抵抗等。除此之外，衰弱老年人循环中IL-6水平与血红蛋白、IGF-1水平呈负相关，而研究表明血红蛋白及IGF-1水平是老年衰弱发生的独立影响因素；微量元素（如锌、铜等）和维生素D的减少与衰弱的发生相关，并且这些营养物质的缺乏除了与摄入不足有关外，也与慢性炎症导致的营养紊乱有关[22]。因此，炎症过程可能是导致衰弱发生的一个统一的生物学过程。但也有研究发现使用抗炎药并没有对衰弱起到预防和治疗的作用[23]，这说明可能还存在除慢性炎症以外的其他因素在衰弱的发病中起着重要作用。

2 凝血活化与衰弱

2.1 凝血因子 D-二聚体是纤维蛋白形成和降解的产物，是凝血和纤溶系统激活的标志。纤溶活性主要受由内皮细胞分泌的组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、循环抑制物及1型纤溶酶原激活物抑制剂调节。因此，t-PA和D-二聚体共同参与了凝血／纤溶过程。研究发现t-PA及D-二聚体水平随着年龄的增长逐渐升高[24]。 Pieper等[25]发现高水平 D-二聚体与躯体功能障碍有关，与某些疾病（如高血压、血栓形成）也有相关性。在不稳定型心绞痛病人中，D-二聚体水平明显升高，其也可刺激纤维蛋白原增加[26]。 Baptista等[27]在针对平均年龄为（79.9±6.1）岁的老年人的研究中发现纤维蛋白原与衰弱独立相关。以上研究均表明老年衰弱与凝血活化的相关性。但横断面研究无法说明凝血因子是先于衰弱还是衰弱之后升高，关于凝血因子是否为衰弱的危险因素的纵向研究证据相对较少。

2.2 凝血活化在衰弱发病中的作用 凝血标志物如D-二聚体、Ⅶ因子、纤维蛋白原等是衰弱发生和发展的重要生理学机制。衰弱主要表现为躯体功能下降和抗应激能力减退，而血栓事件是影响躯体功能下降的主要因素。Folsom等[28]发现社区衰弱老年人容易发生静脉血栓栓塞。与血栓事件有关的危险因素包括年龄、吸烟和高血压病史等，有研究发现这些危险因素与凝血因子也存在联系，如吸烟可升高血浆中纤维蛋白原和血小板的水平[29]。缺血性疾病和血栓事件的风险增加与血浆纤维蛋白原、Ⅶ因子及纤溶酶原激活物抑制剂的升高有关[30-31]。同时，纤维蛋白碎片也可调节中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞的功能[32]。凝血活化和炎症级联反应的激活可能导致躯体功能障碍，这验证了D-二聚体水平与躯体功能之间的相关性。因此，衰弱与血液凝血系统的激活有关。

3 炎症反应和凝血活化在衰弱发病中的共同作用

目前的研究发现，随着年龄的增长，IL-6和D-二聚体水平逐渐升高，表明这可能是年龄相关的生理失调的重要组成部分，也是导致衰弱发生的重要机制，且与病人的体能下降及死亡率有关[33]。炎症和凝血都可能导致某些疾病，有时甚至是相互作用，尽管在其他情况下二者独立发挥作用。例如在动脉粥样硬化的发生中，CRP和凝血标志物（如纤维蛋白原和D-二聚体）是重要的预测因子，因而认为动脉粥样硬化是炎症和凝血相互作用的结果[34-35]。炎症和凝血系统之间的相关作用，提示激活一种可能导致另一种激活[36]。因而，衰弱人群中可能存在一种伴有继发性凝血改变的炎症加剧的生理状态，可能是以慢性炎症为特征的血管完整性的进行性退化[11]。

综上所述，炎症反应和凝血活化在老年衰弱的发病机制中起着至关重要的作用。炎症反应可直接或间接导致衰弱或引起衰弱相关症状，而凝血活化可导致血栓事件的发生从而加速老年衰弱的发生和发展。目前，炎症反应指标和凝血指标在老年衰弱及其不良预后中的预测价值报道较少，有待于广泛深入研究。