视物模糊伴低热、胸痛和口角歪斜：1例神经免疫性疾病患者的中西医结合诊治讨论

谈栩铖，王明哲，郭咏梅，秦保锋，俞晓飞，潘卫东

上海中医药大学附属曙光医院脑病科，上海 201203

1 病例报告

患者，女性，30 岁。因“间歇性视物模糊2个月，口角歪斜1 d”于2019 年2 月15 日为明确诊断以及改善症状入住上海中医药大学附属曙光医院脑病科。

患者于2 个月前在无明显诱因下出现右眼雾视和烧灼感、畏光以及充血，2 周后左眼出现相同症状。发病近3 周后，于外院眼科就诊。查体：视力和眼压正常，结膜充血，右角膜后粉尘状角膜后沉积物（＋），前房房水闪辉（＋），晶体前色素沉着，玻璃体后脱离（－），视网膜脱离（－）；B 超检查发现右眼少至中量玻璃体混浊，左眼少量玻璃体混浊；光学相干断层扫描无异常发现。诊断为葡萄膜炎，给予泼尼松口服20 mg/d，眼部症状明显缓解；泼尼松治疗2 周后减量至10 mg/d，患者出现右侧胸痛，右上肢疼痛和麻木；继续泼尼松治疗2 周后减量至5 mg/d，患者出现右上肢无力伴头痛；1 周后出现左眼闭合无力，左鼻唇沟变浅，左侧口角歪斜。患者自发病以来，有持续性低热约37.5 ℃。既往史无特殊。

1.1 入院查体

体温为36.7 ℃，心率为81 次/min，呼吸频率为20 次/min，收缩压为110 mm Hg（1 mm Hg ＝0.133 kPa），舒张压为72 mm Hg。神清，对答切题。视力和听力无减退。皮肤和黏膜无异常。双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在；左眼睑闭合无力，左Bell 征（＋），左鼻唇沟变浅，伸舌居中。心肺和腹部查体无异常发现。四肢肌张力正常，右上肢近端肌力为Ⅳ级，其余肢体肌力正常；腱反射（＋＋），病理反射（－）。

1.2 实验室检查

2019 年2 月15 日实验室检查结果如下。血清电解质检查：血清钾为4.0 mmol/L（参考值为3.6～5.0 mmol/L），血清钠为137 mmol/L（参考值为137～145 mmol/L），血清钙为2.23 mmol/L（参考值为2.10～2.55 mmol/L）。脑脊液常规和生化检查：脑脊液无色透明，细胞计数为5 个/mm3，蛋白质浓度为390 mg/L（参考值为150～450 g/L），氯化物浓度为124 mmol/L（参考值为120～132 mmol/L），葡萄糖浓度为3.1 mmol/L（参考值为2.5～4.5 mmol/L）。中枢神经系统脱髓鞘疾病检查：脑脊液抗水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗体水平为1.88 U/mL，血清抗AQP4 抗体水平为0.17 U/mL（参考值为0～3.0 U/mL），血清和脑脊液抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体（－），血清和脑脊液抗髓磷脂碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）抗体（－）。血清副肿瘤综合征特异性抗体检测：抗Hu（－），抗Yo（－），抗Ri（－），抗CV2（－），抗Ma（－）。

2019 年2 月16 日实验室检查结果如下。血常规：白细胞计数为3.36×109/L，中性粒细胞百分比为74.1%，血小板计数为207×109/L，红细胞计数为5.02×1012/L，血红蛋白浓度为140 g/L。肝肾功能检查：血清丙氨酸转氨酶水平为53 U/L（参考值为7～40 U/L），血清天冬氨酸转氨酶水平为41 U/L（参考值为13～35 U/L），血清碱性磷酸酶水平为115 U/L（参考值为35～100 U/L），白蛋白浓度为39.3 g/L（参考值为40～55 g/L），尿酸水平为242 μmol/L（参考值为155～357 μmol/L），肌酐水平为49 μmol/L（参考值为41～73 μmol/L），尿素氮水平为4.24 mmol/L（参考值为2.7～7.5 mmol/L）。血糖检查：空腹血糖水平为6.9 mmol/L，糖化血红蛋白为5.5%。血脂检查：血清胆固醇水平为4.44 mmol/L（参考值为0～5.18 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇水平为2.89 mmol/L（参考值为0～3.37mmol/L）。肿瘤标志物：cyfra21-1浓度为4.26 ng/mL（参考值为0～2.08 ng/mL）。自身免疫性疾病标志物：抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）（－），抗可提取性核抗原（extractable nuclear antigen，ENA）（－），抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）（－），抗心磷脂抗体（－）。风湿因子及体液免疫检查：类风湿因子水平＜20 U/mL，抗溶血性链球菌“O”（anti-streptolysin“O”，ASO）水平为2.5 U/mL（参考值为0～200 U/mL），免疫球蛋白G4浓度为0.2 g/L（参考值为0.30～2.01 g/L）。细胞免疫检查：CD4＋淋巴细胞占35.2%（参考值为30%～45%），CD8＋淋巴细胞占25.6%（参考值为21%～30%）。红细胞沉降率为21.0 mm/h（参考值为0～26 mm/h）。乙肝病毒（－），丙肝病毒（－），梅毒血清学检查（－）。

1.3 影像学检查

入院后，头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）增强扫描显示双侧大脑半球、小脑和脑干形态正常，其内未见异常信号影，增强后未见明显异常强化灶；双侧脑室形态对称，脑中线结构居中。头颅计算机体层血管成像检查亦无异常发现。颈椎MRI 显示颈第3-4、4-5、5-6、6-7 椎间盘突出。胸部计算机体层成像（computed tomography，CT）显示双侧肺门及纵膈多发肿大淋巴结。

2019 年2 月20 日正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）-CT 检查提示双侧眼球形态、结构和密度均无异常，2-氟-2-脱 氧-D-葡萄糖（2-fluoro-2-deoxy-D-glucose，FDG）代谢未见异常；脑FDG 代谢亦未见明显异常；双侧肺门及纵膈多发肿大淋巴结，FDG 代谢水平异常升高。

1.4 中医症候

患者平素畏寒怕冷，少于运动，饮食不当时易便溏或腹胀。此次发病前有乏力、轻度畏寒及易疲劳样症状，出现间歇性视物模糊和目涩；右上肢阶段性无力，右手掌麻木，右侧胸痛，左侧口角歪斜，左鼻唇沟变浅；有低热；纳可，寐欠安，二便调；舌诊发现舌体胖大，舌尖红，苔少，脉沉细。

1.5 病史小结

患者，女性，30 岁。以眼部病变起病，诊断为葡萄膜炎，口服激素治疗有效，但减量后逐渐出现胸痛和头痛、肢体麻木无力以及面神经麻痹，伴持续低热。实验室检查发现cyfra21-1浓度略升高，其余无明显异常发现。胸部CT 发现双侧肺门及纵膈多发肿大淋巴结。中医辨证偏于脾肾阳虚、痰瘀阻络。患者自发病以来从未至中医或中西医结合医疗机构接受诊治。

1.6 诊断与鉴别诊断

根据患者的眼部和神经系统症状，考虑的诊断包括视神经脊髓炎和Vogt-小柳-原田综合征；根据患者胸部CT 表现，还应考虑副肿瘤综合征。中医诊断可考虑为视瞻昏渺病合并皮痹病，证属脾肾阳虚、痰瘀阻络。

1.6.1 视神经脊髓炎

视神经脊髓炎是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主要表现的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病[1]。视神经脊髓炎大多于青壮年发病，女性患者居多，其核心临床特征为视神经炎和脊髓炎，2 者均大多为急性起病，病情进展迅速。视神经炎表现为单眼或双眼视力显著减退甚至失明，多伴有眼痛，也可伴周边视野缺损。视神经炎急性期MRI 表现为视神经增粗和强化，部分伴有视神经鞘强化等；视神经炎慢性期MRI 表现为视神经萎缩，可形成双轨征。脊髓炎表现为病损以下相应躯体的感觉、运动和自主神经功能障碍，常伴根性疼痛或Lhermitte 征。脊髓炎MRI 最具特征的表现为纵向延伸的脊髓长节段横贯性损害[2]。本例患者虽有眼部和神经系统症状，但其症状和体征、脊髓MRI 表现以及抗AQP4 抗体和免疫球蛋白G4水平均正常，不支持视神经脊髓炎的诊断，因此可排除。

1.6.2 Vogt-小柳-原田综合征

本例患者以双眼病变为始发症状，于外院诊断为葡萄膜炎；加之患者有头痛、发热、右上肢麻木无力以及面神经麻痹症状，在外院接受泼尼松冲击治疗，治疗3 d 后，肌力恢复正常，面神经麻痹、胸痛和视物模糊症状缓解，提示激素冲击治疗有效，因此初步诊断为Vogt-小柳-原田综合征。Vogt-小柳-原田综合征又被称为葡萄膜大脑炎，临床上可表现为神经性耳鸣、听力障碍、颈项强直以及脑神经或中枢神经系统症状，脑脊液中淋巴细胞数增多；眼部表现为弥散性葡萄膜炎，具体表现为急性期双眼视力急性减退，后部视网膜多个盾形浅脱离以及视盘充血和水肿，恢复期可见晚霞样眼底和Dallen-Fuch 结节，慢性复发期则主要表现为反复发作的肉芽肿性前葡萄膜炎[3]；可有毛发变白或脱落及皮肤脱色素表现。本例患者无颈项强直，体温正常，脑脊液常规和生化检查结果均无异常发现，病程中无耳鸣和听力下降，亦无皮肤和毛发改变。眼科会诊认为该例患者已患病2 个月，病程中视力无明显减退，且发病以来多次眼科检查均未见Vogt-小柳-原田综合征的典型眼部表现，因此诊断Vogt-小柳-原田综合征的依据不足。

1.6.3 副肿瘤综合征

副肿瘤综合征是指由于肿瘤的产物（包括异位激素的产生）、异常的免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等）或其他不明原因，引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏和皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。副肿瘤综合征发生在神经系统，被称为神经系统副肿瘤综合征[4]。本例患者有肢体疼痛、麻木和无力以及面神经麻痹症状，提示周围神经病变；加之胸部CT 显示双侧肺门及纵膈多发肿大淋巴结，提示可能有肿瘤病变，应与神经系统副肿瘤综合征相鉴别。实验室检查发现抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗CV2 和抗Ma 等特征性的神经系统副肿瘤综合征抗体均为阴性，因此为了明确肿瘤证据而行PET-CT 检查，结果发现双侧肺门及纵膈多发肿大淋巴结且FDG 代谢水平异常升高，但肿瘤证据不足。患者入院后还接受了四肢肌电图、神经电图以及低和高频重复电刺激检查，均未发现明显异常，因此暂不考虑神经系统副肿瘤综合征的诊断。

1.6.4 结节病

本例患者的PET-CT 证据提示结节病可能性大，于是请风湿科会诊，进一步检测人类白细胞抗原B27 水平正常，结核感染T 细胞检测结果为阴性，同时结合患者无复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤损害和腰骶疼痛等症状，且激素治疗有效，因此在排除Behcet 病、强直性脊柱炎和结核后，考虑更正诊断为结节病。

1.7 中西医结合治疗

患者入院后接受甲泼尼龙静脉冲击治疗500 mg/d。中医辨证为视瞻昏渺病合并皮痹病之脾肾阳虚、痰瘀阻络证，且患者在接受激素冲击治疗时出现面红、心慌、午后燥热以及消谷善饥样症状，因此治则以温补脾肾为主，活血化痰为辅，佐以清热除烦。口服方药基于肾气丸与桂枝防风煎加味（熟地30 g、山茱萸12 g、山药15 g、桂枝9 g、附子3 g、茯苓9 g、泽泻9 g、丹皮9 g、防风12 g、野菊花9 g、黄连6 g、知母12 g、白芍30 g、当归30 g、川芎15 g、桑枝12 g、法半夏9 g）。甲泼尼龙治疗4 d 后，减量至240 mg/d；治疗2 d 后，诊断为结节病，遂将甲泼尼龙继续减量至80 mg/d；治疗5 d 后出院，改用泼尼松口服40 mg/d，同时继续接受中医辨证治疗，以改善症状、减少激素所致不良反应。患者出院时所有症状均有所改善，在门诊接受随访。

2 讨论

本例患者以葡萄膜炎起病，因新发神经系统症状而收入神经内科接受诊治，入院检查虽然考虑了葡萄膜炎病因中的风湿病和感染性疾病，但是由于对葡萄膜炎这一眼科疾病不甚熟悉，因此相关检查及考虑的诊断更多局限于神经系统疾病，此为造成误诊的主要原因。

葡萄膜炎是累及葡萄膜、视网膜、视网膜血管和玻璃体的一组炎性疾病，也可认为等同于眼内炎症。依据炎症发生部位和累及组织，可分为虹膜睫状体炎、脉络膜炎、脉络膜视网膜炎、视网膜炎和视网膜血管炎等；依据炎症性质，可分为化脓性葡萄膜炎和非化脓性葡萄膜炎，后者又分为肉芽肿性葡萄膜炎和非肉芽肿性葡萄膜炎[5]；按病因，可分为感染性、自身免疫性、外伤性和特发性等多种类型，其中常见的感染性病因包括眼外伤、结核病、Lyme 病、梅毒和弓形虫病等，其他常见的病因包括Behcet 病、强直性脊柱炎和结节病等，还有溃疡性结肠炎、Vogt-小柳-原田综合征和Fuchs 综合征等[6]。

葡萄膜炎的病因众多，诊断主要依据特定的临床表现和病史。例如，Lyme 病有蜱咬病史；弓形虫病与饲养猫狗和吃生肉等人畜接触有关；Vogt-小柳-原田综合征则有前驱期症状，眼部初发表现为双侧肉芽肿性脉络膜炎和视乳头炎或伴黄斑水肿和渗出性视网膜脱离，中后期有晚霞样眼底和D-F 结节，伴皮肤和毛发改变；Behcet 病的主要表现包括复发性口腔溃疡、生殖器溃疡和多形性皮肤损害，眼部主要表现为双侧非肉芽肿性视网膜炎和视网膜血管炎，次要表现包括血管炎、脑膜脑炎和肠溃疡，实验室检查显示人类白细胞抗原-B51 阳性和红细胞沉降率增快等[7]；强直性脊柱炎有典型的腰骶疼痛或发僵症状，腰椎前凸变平，脊柱活动受限，胸廓扩展范围缩小，眼部则表现为自限性急性非肉芽肿性前葡萄膜炎，影像学显示双侧骶髂关节炎≥2 级或单侧骶髂关节炎3～4 级，实验室检查显示人类白细胞抗原-B27 阳性、红细胞沉降率增快、C 反应蛋白水平升高以及轻度贫血[8]。

结节病是以非干酪坏死性上皮细胞肉芽肿为主要病理特征的系统性炎性疾病，其病因不明，依据累及系统的不同，临床表现多样而无特异性。据文献统计，结节病最易侵犯肺及胸内纵膈淋巴结（约占90%），可表现为咳嗽、气短、呼吸困难、盗汗、乏力和胸痛等，亦有约1/4 的患者并无症状；胸部CT 常见肺门及纵膈淋巴结肿大和肺结节，晚期可进展为肺纤维化。结节病眼部受累比例为20%～50%，可表现为畏光、流泪、眼痛和视力下降等，其中以虹膜睫状体炎最为常见。甚至有学者提出，对于无症状的双侧肺门淋巴结肿大患者，只要有结节性红斑或前葡萄膜炎，即可诊断为结节病[9]，可见葡萄膜炎对结节病诊断的提示意义。结节病累及神经系统则较少见（约占5%），可表现为周围神经麻痹，其中以面神经麻痹最为常见，还可有头痛、癫痫和颅内占位性病变等表现。此外，结节病亦可累及皮肤、心和肝等多个器官系统。

由于结节病的临床特征无特异性，尤其在未累及肺部或肺部表现不典型时，专科医师往往专注于局部病变而忽略了其他部位的病变，所以易导致误诊和漏诊。由于结节病累及肺部最多见，因此最常被误诊为肺结核或肺癌等[10]。近年来，多项研究提示肉芽肿结节对18F-FDG 的摄取率较高，因此PET-CT 能够清晰地显示结节病的影像学特征，还可以发现胸部以外其他的结节性病变，对结节病的诊断具有重要价值[11]。本例患者最初因胸痛而接受胸部CT 检查，发现双侧肺门及纵膈多发肿大淋巴结，遂进一步行PET-CT 检查，考虑为结节病。结节病的病理学诊断同样十分重要，可表现为非干酪性类上皮样细胞肉芽肿，但此表现并非结节病所特有，因此在诊断结节病时仍应排除可能形成类似肉芽肿性改变的其他疾病，如淋巴瘤、结核、真菌感染、Vogt-小柳-原田综合征和Wegener 肉芽肿等。本例患者拒绝接受支气管镜检查和支气管内超声引导下的经支气管针吸活检，因此无法明确病理诊断，但是基于多系统受累表现、辅助检查证据以及激素治疗有效，在排除其他诊断后，经综合评估，支持结节病的诊断。

目前，糖皮质激素治疗仍是结节病的主要治疗方法。有别于Vogt-小柳-原田综合征的早期、大剂量、长疗程和慢减量的激素治疗原则，结节病的初始治疗方法为泼尼松口服20～40 mg/d，如有心脏、眼睛和神经系统受累以及顽固性高血钙，建议将泼尼松的剂量增加至1 mg/（kg·d－1）[12]。

中医文献中无有关结节病或与结节病相似疾病的记载，但是基于结节病的发病机制和症状特征，认为结节病与中医的肝、脾和肾密切相关。现代医学中的免疫相关全身性疾病或系统性疾病大多与脾肾阳虚有关[13]，中医在治疗时也大多从肝、脾和肾入手，能够取得较好的疗效[14]。本例患者接受肾气丸与桂枝防风煎加味治疗，一方面从中医辨证论治治则出发，可以改善患者的临床症状；另一方面，以症状为中心的治疗可以明显减轻激素冲击治疗所致的不良反应，充分体现辨病与辨证相结合的中西医结合治疗神经科疾病的优势[15]。

综上所述，结节病的临床表现无特异性，诊断也缺乏金标准。如果患者出现多系统受累并伴有胸部CT 可见的肺门和（或）纵膈肿大淋巴结以及双肺多发结节时，应提高警惕，进一步完善辅助检查以明确诊断。同时，也应加强临床医师对于各系统结节病临床表现的认识，提高临床诊治水平，从而避免误诊和漏诊。治疗时，应以症状为中心，采用中西医结合对症治疗[16]，以取得更好的临床疗效。