发作性睡病18例临床特征分析及文献复习

李倩 王金凤 谢宇平

(庆阳市第二人民医院，兰州,745000)

发作性睡病(Narcolepsy，NRL)是一种与睡眠障碍相关的慢性神经系统疾病，临床以白天不可抗拒的睡眠过多为特征，常伴发作性猝倒、入睡幻觉、睡眠瘫痪及夜间睡眠紊乱[1]。该病是一种终身性睡眠疾患，可严重影响患者的健康和生命质量[2-3]。特征性病理改变是下丘脑外侧区分泌素(Hcrt)神经元特异性丧失，根据临床表现及脑脊液下丘脑分泌素1(Hypocretin-1，Hcrt-1)的含量，国际睡眠障碍分类第3版(International Classification of Sleep Disorders,ICSD-3)将发作性睡病分为1型(合并Hcrt缺乏)和2型(不合并Hcrt缺乏)[4-5]。其发病率在各地报道不一。据统计，在北美、西欧的发病率为0.02%～0.067%之间，日本为0.16%～0.18%，而在以色列则较罕见，仅为0.0002%[6]。目前有关我国NRL人群的流行病学报道还较少，有学者统计出我国NRL的患病率在0.04%左右[5]。NRL一般起病在15岁以后，多数为10～25岁，然而部分人口学数据报道起病呈现双峰模式，即第一个高峰为15岁，第二个高峰为35岁[7]。现将甘肃省人民医院睡眠医学中心2017年1月至2017年6月确诊的NRL18例回顾分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年1月至2017年6月甘肃省人民医院睡眠医学中心收治的18例发作性睡病患者资料，男16例，女2例，发病年龄最小5岁，最大65岁，平均起病年龄19岁。所有病例的诊断均符合国际睡眠障碍分类(ICSD-3)中发作性睡病的诊断标准。

1.2 研究方法 所有患者均详细询问一般情况、起病的首发症状、病程、病史、个人史、既往史、家族史等。排除慢性睡眠剥夺、睡眠无规律及药物影响等可以引起白天过多睡眠的情况。所有患者均行多次MSLT检查及整夜PSG检查。PSG监测前2周建议停用可能影响睡眠结果的药物，检查前1周保证规律的睡眠作息时间，成人每晚6 h以上，儿童时间更长。所有患者均行头颅MRI检查及动态脑电图检查。18例确诊的患者中16例使用哌甲酯片(利他林)治疗，白天嗜睡睡的情况改善，工作、学习的效率提高。

2 结果

2.1 临床特征 本组18例均有睡眠过多，首发症状绝大多数为过度或发作性白天睡眠，可出现于行走、进餐或交谈时，在外界刺激减少的情况下，如阅读、看电视、驾驶、听课、开会时更易发生。白天睡眠持续时间多为数分钟至数十分钟，可短至数秒，也有长达数小时，多数患者经短时间的小睡后即可头脑清醒。1例出现猝倒，表现为笑时肢体无力、发软，严重者有跌倒表现。情绪改变为最常见的诱因，如发怒、大笑等，发作持续时间为几秒钟至几分钟不等，发作时意识清楚，发作后可完全恢复。1例伴有睡眠瘫痪。1例出现入睡或者清醒过程中的幻觉。10例伴有焦虑、抑郁、偏头痛症状。1例患者行“双扁桃体及腺样体等离子切除术”。全部病例均有夜间睡眠不安、易醒、多梦、梦呓等。18例中均未发现有类似疾病家族史，未发现其他疾病引起的继发性发作性睡病。

2.2 检查结果 所有患者行头颅MRI检查均未见异常。2例行动态脑电图检查。18例患者平均睡眠潜伏期均≦5 min，均出现2次或2次以上的始发REM睡眠现象(Sleep Onset Rapid Eye Movement Periods，SOREMPs)，符合发作性睡病的电生理特征。

3 讨论

NRL的病因目前仍不明确，一般认为NRL的起病和进展均与遗传、环境、感染因素相关[8]。NRL与HLADQA1*0102/DQBl*0602有极强的相关性，约90%的发作性睡病患者具有HLADQBl*0602等位基因。T细胞受体a基因可能会改变机体对某些抗原的免疫应答，NRL与该基因的多态性有关[9]。已有研究证实，存在2种DQ0602结合Hcrt抗原决定簇，HCRT56-58和HCRT87-99，能够激活CD4+T细胞[10]。这些结果表明，在基因易感性个体中，免疫刺激触发的免疫应答反应可能也同时损毁了下丘脑分泌素神经元[10-11]。研究发现，HlNl流感爆发后NRL发病率明显升高[12]，推测可能与甲型H1N1流感感染、接种含有AS03佐剂的甲型流感疫苗，以及上呼吸道化脓性链球菌感染有关[13-14]，感染和疫苗抗原可能是中枢神经系统自身免疫反应的重要促发因素[15-16]，肥胖在NRL患者中十分常见，起病之初常出现难以解释的体质量增加。此外，脑部肿瘤、睡眠习惯的突然改变、家庭事件影响、心理压力及出生月份等可影响疾病的起病及进展[17]。NRL的确诊需结合实验室检查，主要包括MSLT、PSG、基因亚型测定、脑脊液Hcrt-1水平测定、量表评估、神经影像学及基因学检查等。神经影像学及基因学检查主要用于排除继发性发作性睡病，儿童的继发性发作性睡病比例高达25%[18]，多来源于基因改变和遗传代谢性疾病。

不可抗拒的睡眠发作、猝倒、睡眠瘫痪、睡眠幻觉同时出现是NRL的四联症，但很少有患者在起病初期同时出现上述所有症状[19]。研究发现，日间过度嗜睡在NRL中发病率高达100%，因此缺乏诊断的特异性[20]。本研究总结病例中发现，大多数患者的发作性睡病的漏诊和误诊率较高，尤其是儿童。我们分析原因如下：1)NRL是临床少见病，许多临床医师对其发生、发展、病因、临床表现了解不够，在临床工作中容易忽视；2)NRL的大部分病患为学龄期儿童，学龄期儿童的白天嗜睡症状最初常被老师发现，而对于学龄前期儿童，嗜睡症状常被家长忽视，或常归咎于行为问题；3)睡眠瘫痪和睡眠幻觉是临睡期或近醒期患者的一种主观性不愉快的体验，学龄期或学龄前期儿童很难对此症状进行准确的描述，或常与梦境相混淆；4)NRL的一些非特异性症状如食欲增加、体质量增加、青春期提前等，这些症状不能引起患儿及家长的足够重视[21-22]。

NRL需与下列疾病相鉴别：1)睡眠呼吸暂停低通气综合征；2)特发性睡眠增多；3)癫痫；4)其他疾病如反复发作日间思睡还可见于周期性腿动、睡眠不足综合征、慢性疲劳综合征和抑郁症等。猝倒发作应与短暂性脑缺血发作、肌肉疾病、前庭疾病、心理和精神疾病相鉴别。亦有极少数人为了获得兴奋性药物而试图蒙骗医师，应当考虑存在诈病和物质滥用的可能[23]。诊断NRL时应注意与以上疾病相鉴别。

NRL的治疗包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗即保持有规律的、充足的夜间睡眠。在择业方面应避免选择驾驶、高空及水下作业，心理障碍尤其是抑郁、自卑在NRL患者中常见，应给予有效的心理干预[24]。药物治疗方面，近年来主要使用精神兴奋药物改善日间过度睡眠，抗抑郁药物改善猝倒[25]。目前获得美国FDA批准的药物仅有4种，包括右旋苯丙胺、哌甲酯、莫达非尼、γ-羟丁酸纳。右旋苯丙胺和哌甲酯属于传统药物，可改善睡眠，提高日间觉醒度，但具有较大的不良反应和成瘾性。莫达非尼是一种新型的催醒药物，但在中国尚未批准上市。而γ-羟丁酸纳是一种静脉用麻醉剂，无口服剂型，且无药品说明[26]。目前在国外应用最多的是莫达非尼，国内应用最多的是哌甲酯。

NRL是一种伴随终身但非进行性加重的睡眠疾患，随着对该病的病理生理机制的探讨，人们对NRL的认识更加深入，使得确诊性的检查和有效的治疗逐渐成为可能[27-28]，同时对NRL的发病机制的进一步研究及不同药物治疗NRL的有效性和安全性的大规模研究仍是今后工作的重点。