PCOS发病的雄激素代谢异常机制研究进展

郑 水，袁彦玲*

（云南省人口和计划生育科学技术研究所，云南 昆明 650021）

PCOS是多发于育龄妇女的内分泌混乱综合征，发病率约6%～10%[1]，病因复杂，是一种由遗传和环境因素共同引发的疾病。它影响患者生育，对女性健康危害终生。PCOS典型的临床症状为稀发排卵或无排卵、高雄激素血症、B超示下的双侧卵巢多囊样改变。其中，高雄激素血症是PCOS的重要特征，PCOS与雄激素代谢异常之间具有重要关联。

1 高雄激素血症是PCOS重要的临床特征之一

PCOS最早被描述为伴随多毛、痤疮、肥胖的由卵巢多囊引发闭经的综合性疾病，且该病患者尿和血清LH显著增高，并伴随雄激素增高，血浆游离睾酮被是该综合征的标志，且高雄激素起源于卵巢。美国国立卫生研究院PCOS诊断标准，至现行的鹿特丹标准都将PCOS的高雄激素血症作为重要的指征，雄激过高素协会则认为PCOS应首先是一种雄激素过量性疾病或雄激素过多症。PCOS的临床表现也与雄激素密切相关，患者血清雄激素升高，患有多毛症、痤疮、黑棘皮症和雄激素性脱发。

2 PCOS发病的雄激素代谢异常机制

2.1 雄激素在女性生理活动中的作用

女性所需的一半睾酮来源于卵巢和肾上腺的等量分泌，另一半是由雄烯二酮的外周转化产生，雄烯二酮来自卵巢和肾上腺分泌。雄激素的产生不受到女性神经内分泌系统的直接负反馈调节[2]，但雄激素过量会干扰女性性激素的负反馈调节。睾酮是合成雌激素的前体，对卵泡生长有复杂影响。女性排卵过程严重依赖于LH和FSH浓度，但卵巢雄激素的分泌与雌激素的形成相互协调是维持卵巢正常排卵功能的关键因素。雄激素对女性青春期发育也发挥重要作用，肾上腺功能初现代表了青春期发育的开始，肾上腺功能初现提前和（或）肾上腺雄激素分泌过多，与PCOS发病有关[3]。

2.2 雄激素代谢相关的PCOS发病机理

PCOS病因涉及遗传，代谢，母胎和环境等多种因素相互作用。下丘脑-垂体-卵巢轴及交感神经兴奋导致GnRH快速脉冲刺激垂体LH分泌增加，FSH被抑制，使得卵巢雄激素分泌增加，同时，皮质醇代谢和肾上腺雄激素分泌也发生改变，最终导致胰岛素抵抗，胰岛素抵抗进一步刺激卵巢雄激素增加，血液循环中过高的雄激素进一步兴奋了交感神经，从而成为一个内分泌方面的恶性循环。PCOS妇女女性后代青春期基础雄激素水平、LH水平明显异常，提示PCOS妇女女儿患PCOS的风险增高，且继承于其患病母亲[3]。PCOS妇女的高雄激素子宫环境可能是女性后代患有PCOS的原因。动物模型研究发现产前暴露于高雄激素子宫环境的实验动物LH升高，出现胰岛素抵抗和多囊表型[4]。但在人类中尚缺乏直接的研究证据，Palomba S等[5]报道了PCOS患者女性胎儿羊水和脐带静脉血雄激素水平明显增高，但也有相反结论的[6]报道。

2.3 雄激素与雄激素受体（AR）之间的调控

AR为配体诱导的转录因子，在卵泡发育过程中具有直接介导作用。雄激素通过AR的介导直接促进卵泡的早期发育，而在排卵前则作为前体合成雌激素转为通过雌激素受体（ER）介导而发挥作用。因此，雄激素对卵泡发育的不同阶段调控不同，在卵泡发育早期雄激素促进卵泡的募集和生长； 而到卵泡发育后期，大量雄激素抑制卵泡生长、卵母细胞成熟及排卵过程[7]。雄激素的这一调控过程，与PCOS患者具有过多卵泡发育但卵泡发育不良直至无排卵的临床症状相吻合。在62%的PCOS患者的颗粒细胞中发现了AR的插入和删除剪切异构体（ASV），且ASVs与显著的高雄激素血症和卵泡发育异常密切相关[8]。选择性剪接显著改变了全基因组的AR募集和与雄激素代谢和卵泡发育相关的基因表达。这些发现证实了AR在颗粒细胞中的选择性剪接是PCOS雄激素过多和卵泡发育异常的主要致病机制。

2.4 PCOS发病与雄激素代谢相关基因

基因多态性研究发现多个PCOS发病的风险位点，涉及编码类固醇生成酶、性激素结合蛋白、雄激素受体等多方面的基因。全基因组关联研究发现中国汉族人群中共有11个PCOS易感基因位点[9，10]，其中DENND1A与PCOS发病的相关性备受关注。Jan M. McAllister 等[10]研究发现过表达DENND1A.V2可直接改变CYP17A1基因启动子活性，促进其表达，使雄激素合成增加，进而介导PCOS患者的高雄表型。敲除DENND1A.V2蛋白编码基因则抑制雄激素合成。因此推断DENND1A 基因对PCOS患者的高雄表型有着重要影响。此外，AR基因转录活性与其重复多态性有关。Tao Zhang等报道了AR基因CAG长度多态性与PCOS发病没有直接相关，但却与PCOS患者睾酮水平密切相关。AR基因CAG长度多态性是否与PCOS发病存在相关性尚无定论。

3 结语与展望

多囊卵巢综合征作为一个涉及多个系统的复杂疾病，明确其致病原因有助于疾病本身的早期诊断和治疗，也有助于解释疾病以及并发症的关系。PCOS的最大特点即其高雄激素表型，雄激素在女性生殖过程中发挥重要作用，从雄激素代谢通路入手为更加深刻地理解PCOS的病理生理学提供了一个全新的角度，为诊断和治疗PCOS提供新的策略。