高龄患者IVF卵巢反应性的预测指标探讨

严永旭，胡卫华*

（皖南医学院弋矶山医院，安徽 芜湖 241000）

近年来，随着二孩政策的放开，高龄不孕症发病率逐年升高，越来越多的不孕患者选择了辅助生殖技术（Assisted reproductive technology，ART）助孕，其中体外受精-胚胎移植（In vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）是其中主要治疗手段。IVF-ET中使用超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）方式获得足够数量且质量优秀的卵子是成功妊娠的关键，因此卵巢反应性成了关注的热点。

本文收集皖南医学院弋矶山医院生殖中心行IVF高龄患者资料，分析不同水平的血清抗苗勒试管激素（anti-Müllerian hormone， AMH）、基础促卵泡刺激素（Basic follicle stimulating hormone，bFSH）、基础雌二醇（Basic estradiol，bE2）、基础窦卵泡数（Basic antral follicle，bAFC）对高龄IVF卵巢反应性的预测价值，为合理定制个体化方案，预测高龄患者的IVF结局提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年01月～2019年06月在皖南医学院弋矶山医院生殖中心行IVF助孕的不孕患者共92例。排除标准：多囊卵巢综合征、合并甲状腺功能异常、高泌乳素血症、生殖系统肿瘤等内分泌疾病及其他全身系统性疾病。进入周期前患者各项检查未见明显异常。根据获卵数分为卵巢低反应组（获卵数≤5枚）42例，非低反应组50例。

1.2 方法

1.2.1 GnRH-a短效长方案

在黄体期，皮下注射短效促性腺激素释放激素激动剂（Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）醋酸曲普瑞林行垂体降调节，约14天后抽血达降调节标准（双侧卵巢卵泡直径＜10 mm，血FSH＜5 mIU/mL、促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）＜5 mIU/mL，血E2＜50 pg/mL，内膜＜5 mm）开始超促排卵，根据患者体重指数（Body Mass Index，BMI）、AFC、年龄决定GnRH用量，促排期间定期行阴道超声检查及抽血测定血清E2、LH、孕酮（Progesterone，P）水平。当2～3个主导卵泡直径达到18 mm时，结合血清LH、E2及P的水平，停用Gn，于当日晚间注射绒促性素5000～10000 IU，或者艾泽250 ug。于38 h后行超声引导下卵泡穿刺。取卵后16～20小时，观察受精情况，72小时后观察卵裂期胚胎等级。

1.2.2 标本采集

所有患者在月经第2～4天抽取空腹外周静脉血，采用化学发光法测定基础性激素水平，月经期随机抽取外周血测定AMH。

1.2.3 bAFC测量

在月经第2～4天对患者行阴道超声检查，记录双侧卵巢直径＜10 mm的AFC数。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理。各组资料现行正态分布检验，计量资料采用±s）表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义；利用ROC曲线分析各指标预测卵巢反应性的价值。

2 结 果

2.1 两组间各参数比较

两组间患者年龄、BMI、不孕年限、基础LH、Gn用量、优胚率，差异无统计学意义（P＞0.05），AMH、bFSH、bE2、bAFC、获卵数差异有统计，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表1）

表1 两组间卵巢储备和其他指标比较

2.2 AMH、bFSH、AFC预测高龄患者卵巢低反应发生的ROC曲线分析

对表1数据进行两两样本独立T检验后，因分组是按获卵数来定的，因此，除获卵数以外两组间差异有统计学意义的指标有AMH、bFSH、bE2、bAFC。AMH、bFSH、bE2、bAFC预测高龄患者卵巢低反应的受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）线下面积（area under curve，AUC）分别为0.927、0.316、0.451、0.931（图1）。根据约登指数找到Log（p）对卵巢低反应的最佳诊断界值，结果显示AMH的最佳截断点在1.16，其灵敏度为86%，特异度为85.7%。bAFC的截断点在9，其灵敏度为80%，特异度为92.9%（表2）。

图1 AMH、bFSH、bE2、bAFC预测高龄患者卵巢低反应的ROC曲线

表2 AMH和bAFC预测高龄患者卵巢低反应的灵敏度、特异度及各指标的截断点（%）

3 讨 论

1958年国际妇产科联合协会（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）将年龄在35岁以上的产妇定义为“高龄产妇”[1]。目前研究发现年龄是影响女性生育力及妊娠结局的独立危险因素，因此中华医学会生殖医学分会将年龄≥35岁的女性作为女性生殖高龄的分界线[2]。高龄患者IVF易发生卵巢低反应，主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡数量少、Gn用量增多、血雌激素值降低、获卵数量减少、周期取消率增高和临床妊娠率低。没有足够优秀的卵子是IVF不良结局的重要因素。因此高龄患者选择IVF助孕时，获得足够数量且质量优良的卵子很重要，本研究针对高龄患者获卵数量进行分组讨论，探讨有效预测获卵数的预测指标。

在辅助生殖技术中，个体化基于卵巢反应性的预测，这就取决于女性的卵巢储备。目前常见的卵巢储备的预测指标有AMH、bFSH、bE2、bAFC、年龄[3]，有研究认为评估卵巢功能最有用的方法是超声检查的AFC、血清中的AMH及第三天bFSH血值[4]。文献综述表明，AFC和AMH是目前确定的最敏感的卵巢储备指标，是规划个性化COS方案的理想选择[5]。1998年就开始使用ACF预测卵巢反应性，测定最佳时间在月经周期的2～5天，计数双侧卵巢直径10mm以内的卵泡数量，以双侧AFC数量在5～7个为诊断POR的截点，且AFC诊断卵巢反应性准确率高，操作简单、无创、成本低[6]。

杨旭辉等[7]随机选择179例IVF的患者研究分析认为AMH、AFC、FSH、年龄等指标均可用于预测卵巢反应性，AMH和年龄联合作为卵巢低反应预测指标效果优于单独预测。Haiyan Zheng等[8]通过4017个IVF周期发现，AMH可有效预测周期取消率和获卵数，但对于妊娠结局预测价值相对较低，AMH值约1.0±0.3 ng/mL可用于预测IVF中卵巢反应差。Scheffer等认为年龄和AMH可有效预测卵巢反应性[9]。2011年一项前瞻性研究表明[10]，AMH和基础FSH是回收卵母细胞数量和卵巢过度反应发生率的统计学有效预测指标，而AMH可单独作为卵巢低反应的主要预测指标。

Baker等[11]通过多中心数据，纳入178名首次进行IVF的患者，判断POR患者的AMH值截点，结果显示POR患者的平均AMH值为0.74 ng/mL，而正常反应者为3.2 ng/mL，预测POR的特异性为90%的AMH截点为0.93 ng/mL，相关灵敏度为74.1%。Melado Vidales L等[12]研究发现，卵泡中期的AMH浓度可预测卵母细胞产生数量，该标记是卵泡生长过程中预测IVF结果的唯一有效的卵巢储备指标，AMH-HCG水平可以预测胚胎质量，COH期间AMH水平可以为个体化治疗，预测COH结果提供帮助。

综上所述，AMH和AFC在预测卵巢反应性上有效。本研究针对高龄患者，结果显示AMH和bAFC有效预测价值。但本研究样本数量少，仍需进一步扩大样本探讨预测价值的可靠性。