胰腺癌分子靶向治疗研究进展

周渊 周雪亮 张荣丽 徐洲

胰腺癌的致死率目前在恶性肿瘤中位居世界第七，全球每年因胰腺癌而去世的人约有33 万。胰腺癌分为内分泌癌和外分泌癌两种，其恶性程度相差很大，著名的苹果之父乔布斯罹患就是恶性程度相对较低的内分泌胰腺癌，并且他在患癌后积极治疗，顽强与胰腺癌抗争了8 年之久。但是，大部分患者都是外分泌癌，治疗效果差。胰腺癌发病率与死亡率几乎相等，恶性程度极高，病死率约占年发病人数的98%[1]。胰腺癌患者早期多无明显症状，且因为现行技术的限制，难以作出准确的诊断，故有80%的患者在确诊时已发生了局部转移[2]。又因为癌细胞具有基因异质性，且治疗方面存在分子信号通路彼此干扰的现象，导致现行治疗方案并不理想。对于胰腺癌来说，进行外科手术切除，是目前疗效最好的方案，但术后的高复发率和远处转移容易导致患者的预后情况极差，胰腺癌患者5 年生存率仍低于20%[3]。因此，胰腺癌需要多学科、多领域的融会贯通，以找到一个综合疗法。最近几年，新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效，一些分子靶向治疗的药物，比如赫赛汀用于治疗乳腺癌、胃癌[4-5]，索拉非尼用于治疗甲状腺癌[6-7]等诸多例子，已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可行性。鉴于分子靶向治疗策略成功应用于多种癌症治疗，近年来分子靶向治疗也在胰腺癌的治疗领域取得了一定进展，本文就近5 年以来分子靶向治疗用于胰腺癌的方法进行了总结。

1 信号通路的靶向治疗

随着对胰腺癌相关信号通路研究的深入，靶向治疗已成为治疗胰腺癌新的方法，已经有数种分子靶向药物单药或多药联合用于治疗胰腺癌。

1.1 血管生成通路（VEGF）

血管内皮生长因子是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，是血管发生、发展过程中重要的调控因子。癌细胞的生长、转移依赖于新生血管的生成，而VEGF 可以调节血管的发展，可以增加血管通透性，在体外促进血管内皮细胞生长，在体内诱导血管增生，并有抑制细胞凋亡等作用。因此有利于恶性肿瘤进入血液循环系统，使肿瘤细胞持续生长并发生转移。据研究表明[8]，超过90%的胰腺癌的患者VEGF 都呈高表达，因此以VEGF 为靶点的研究路线为治疗提供了新思路。目前已进行多种药物与吉西他滨联合应用的实验，例如贝伐珠单抗、白蛋白紫杉醇、索拉非尼、阿西替尼等[9]。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可以抑制血管内皮生长因子，减少淋巴和神经组织的血管生成，从而提高化疗药物对癌细胞的敏感性，提高药物的疗效。美国食品药品监督管理局（FDA）于2013 年批准结合型白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于治疗胰腺癌患者[10]，白蛋白紫杉醇不仅增加了吉西他滨在肿瘤细胞中的作用，且能有效降低药物的不良反应。

1.2 表皮生长因子受体通路（EGFR）

EGFR 在胰腺癌发生发展中发挥重要作用，是一种糖蛋白，属于络氨酸激酶型受体，表达于正常上皮细胞表面，在肿瘤细胞中呈过表达。过表达主要与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、浸润以及预后差有关。据研究表明，90%的胰腺癌患者会出现EGFR 过度表达[11]，EGFR 的激活与扩大是胰腺癌的基本特征而加入EGFR抑制剂可以明显抑制其增殖[12]。针对EGFR 受体的治疗靶点主要有两个，一个是胞外的受体部分，另一个是胞内酪氨酸激酶部分[13]，所以抑制药也可分两类，一类是EGFR 单克隆抗体，现以西妥昔单抗最为常用，另一类是EGFR 络氨酸酶抑制剂，目前较为常用的是埃罗替尼和吉非替尼。

西妥昔单抗是抗表皮生长因子受体直接抗体，竞争性阻断表皮细胞生长因子和其他配体，因为其对肿瘤细胞独特的选择性，对治疗具有重要意义。尼妥珠单抗和厄洛替尼是表皮生长因子受体络氨酸酶抑制剂。用尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗局限性胰腺癌取得生存期获益[14]，且只有轻微的毒性作用与不良反应。厄洛替尼联合应用吉西他滨对总生存期和无进展生存期也有明显改善[15]。它也是经美国食品药物监督管理局FDA 批准与吉西他滨联合应用于治疗胰腺癌的一线靶向药物[16]。

1.3 KRAS 通路

KRAS 蛋白是EGFR 信号下游的通路。在正常情况下，激活EGDR 通路的信号后，KRAS 通路也可暂时性暂时激活，然后迅速失活，这一短暂过程是可控的，像体内的一个“开关”。正常的KRAS 可以抑制肿瘤细胞生长，但如果KRAS 蛋白发生基因突变，则可导致EGFR 信号通路持续激活，不断刺激细胞生长，这与肿瘤的发生、发展、侵袭和转移密切相关。所以KRAS 通路也可以作为治疗胰腺癌的一个靶点。但是目前临床上并没有有效的KRAS抑制剂，曾有研究利用法尼酰基转移酶抑制剂抑制KRAS 蛋白与细胞膜结合，但是临床试验效果并不理想[17]。除此之外，KRAS的下游信号通路MAPK 和PI3K 通路也是研究的热点。KRAS 基因突变可能与胰腺癌预后较差相关，因此如果能够成功开发KRAS抑制剂的话，将很有希望改善胰腺癌病患的预后生存期。

1.4 环氧酶的靶向治疗

环氧酶有两种同工酶，COX-1 和COX-2，其中COX-1 是生理性酶，而COX-2 是病理性酶，具有更高的诱导性，由各种损伤性因子诱导生成，进而催化前列腺素的合成来参与炎症反应。前列环素可以通过促进血管生成和抑制细胞凋亡来促进胰腺癌的发生发展，而COX-2 是合成前列环素的必须酶，且90%的胰腺癌患者COX-2 都呈高表达[18]，所以COX-2 对于胰腺癌患者来说，可以成为治疗的优良靶点。同时，COX-2 可显著抑制Kras 通路，阻碍胰腺癌上皮内瘤向胰腺癌发展的进程。目前研究较多的药物为塞来昔布。根据临床试验，对于进展期胰腺癌患者，联合应用塞来昔布和吉西他滨治疗，可显著改善中位生存期时间和1 年生存率[19]，并可缓解疼痛，降低复发率，使预后大大改善。

2 表观遗传学的靶向治疗

表观遗传学是指基因表达中的多种变化，但并不涉及DNA 的改变。这就意味着即使环境因素会导致生物的基因表达不同，但是基因本身并不会被改变。所以表观遗传学与基因治疗的最大不同点在于它的改变是可逆的。表观遗传学可以抑制抑癌基因的表达，比如可以改变DNA CpG 岛的甲基化、组蛋白乙酰化等过程，以此作为治疗胰腺癌的靶点。其中甲基化的主要作用是关闭基因的活性[20]，以此抑癌基因的高甲基化可以作为治疗的新通路；组蛋白的乙酰化有利于解离组蛋白八聚体和DNA 分子，松解核小体，从而使转录因子与DNA 结合位点特异性结合，促进基因的转录和翻译。而组蛋白脱乙酰酶可以逆转这一过程，发挥相反的作用，如果组蛋白脱乙酰酶增加，则可有效抑制抑癌基因的表达，从而为治疗胰腺癌提供新的靶点。

3 FOLFIRINOX 疗法

该法是一种多药物联合治疗的方案，FOLFIRINOX 方案包括使用5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和亚叶酸钙等五种药物。这种方案虽然总生存期、无进展生存期、中位生存期等均优于吉西他滨单药治疗的效果，但其不良反应也更为严重，比如骨髓移植、粒细胞减少等，因此只适用于一些基本情况较为良好的患者。

4 基质环境的靶向治疗

胰腺癌是一种富基质肿瘤，丰富的肿瘤基质微环境会抑制药物的通过。虽然基质对于限制胰腺癌的转移和复发具有一定的作用，但是也会导致机体产生一定的耐药性。肿瘤微环境也具有很多特征，比如高度免疫抑制、高度纤维化、极度缺血缺氧，这些特征有利于肿瘤细胞的生长，并阻碍药物到达治疗部位。因此消除基质或是减少基质可以成为递送药物的一个新策略。基质金属蛋白酶（MMP）能降解细胞外基质几乎所有的蛋白成分[21]，破坏肿瘤细胞的组织屏障，在肿瘤的转移和侵袭中发挥重要作用，MMP 在胰腺癌中呈异常表达，所以找到有效的MMP 抑制剂可以拓宽治疗胰腺癌的方案。临床上曾试验过坦诺司他、美他司他等，都有明显的不良反应。

5 小结

胰腺癌的发生发展是由多种综合因素造成的，目前其靶向治疗主要针对的是肿瘤细胞和肿瘤微环境。针对胰腺癌细胞的一个重要方法是提高放化疗对细胞的敏感性，如果能发现新的分子靶向治疗药物来阻碍细胞突变，提高敏感性，就能为治疗开辟广阔前景。此外，还可以采取微创的手术方式，拓宽靶向治疗的研究路线。

最近报道的一款广谱性抗癌新药Larotrectinib，针对的是NTRK1、NTRK2 或者NTRK3 基因融合的肿瘤患者非常有效，不限癌症类型，只要是NTRK 融合的患者都可以考虑使用Larotrectinib，有望成为治疗胰腺癌的一款新药。相信随着诊断技术的发展和治疗水平的提高，胰腺癌的早期诊断和中晚期的治疗现状会得到很大的改善，为患者的预后及生存质量带来希望。