替加环素相关不良反应分析

宋淑萍 苏伟 郭丰 徐秋萍

替加环素(tigecycline)作为首个应用于临床的甘氨酰四环素类(glycylcyclines)抗生素，能克服获得性的核糖体保护tet（M）和主动外排tet（A.E）这两个细菌对四环素类药物耐药的主要机制[1]。因此，对需氧菌，厌氧菌，特别是泛耐药致病菌均具有非常高的活性[2]，主要用于治疗成人复杂皮肤、软组织感染、复杂腹腔内感染[3]，社区获得性肺炎以及泛耐药鲍曼不动杆菌所致的院内获得性肺炎[4]。近几年，随着临床多重耐药菌的普遍出现，应用替加环素的患者越来越多，然而，替加环素的不良反应在某种程度上限制了其最大抗菌效应的发挥。为此，我们检索文献后，将收集到的国内外替加环素所致的不良反应进行综述，为临床合理用药提供参考。

1 胃肠道反应

Ⅲ期临床试验中，最常见的不良反应仍然为恶心（20.4%）和呕吐(13.5%)，其中约95%为轻度至中度，一般发生在替加环素治疗后1～2 天，饮食或胃复安药物可以减少恶心、呕吐发生率[5]。Kadoyama 等[6]对2004-2009 年间248 例FDA 不良事件报告系统数据库中公布的数据显示，替加环素常见不良反应有恶心、呕吐。

其他胃肠道反应还有腹泻，有学者报道应用替加环素后出现腹泻，服用止泻药后未缓解，停用该药后腹泻减轻，再次应用后再次腹泻，从而考虑腹泻与替加环素存在相关性[7]。有临床试验证实，替加环素相关腹泻发生率高达7.4%[8]。

2 胰腺炎

Emmanuel 等[9]从FDA 不良反应监测系统中调研了截止到2010 年12 月的数据，收集了62 例替加环素相关的胰腺炎病例，63%为女性患者，年龄在6～89 岁，平均56 岁，替加环素使用疗程1～47天，平均12天。周艳玲[10]以“tigecycline”和“pancreatitis”为关键词，检索PubMed 数据库，收集了2005—2013 年国外报道的替加环素引起的急性胰腺炎的文献，剔除综述性文献及重复病例报告等，共检索到替加环素引起的胰腺炎文献8 篇，均为个案报道。Gilson M 等[11]认为胆汁中高浓度的四环素类药物可能为导致胰腺炎发生的原因。

3 胆红素

李双[12]曾报道一位小肠憩室伴穿孔术后感染性休克的患者应用替加环素后出现胆红素水平升高，停用替加环素后，血清胆红素水平恢复正常。叶伟红[13]也曾报道有1 例重症肺炎、呼吸衰竭、鼻咽癌放疗后患者，应用替加环素常规剂量抗感染治疗9 天后，出现总胆红素、直接胆红素和间接胆红素水平的升高，经停药、降酶护肝治疗后患者胆红素水平逐渐好转。Meagher 等[14]研究显示，胆汁内替加环素的浓度远高于血清内浓度，两者浓度之比为39：1，替加环素的原型及代谢产物主要经胆道排出，经肝脏排至胆汁的药物或代谢产物可造成以胆汁淤积为主要临床症状的肝损伤[15]。

4 凝血功能异常

2015 年9 月以前使用替加环素治疗鲍曼不动杆菌感染患者的meta 分析显示[16]，6 组研究涉及的286 例患者中，合并凝血功能障碍的发生率为3.92%，主要为PT、APTT 延长，INR 升高和血小板下降。Pieringer H[17]报道过l 例替加环素引起严重凝血功能障碍，造成患者低纤维蛋白原血症的病例，患者为一名54 岁女性，患有终末期肾病，需持续腹膜透析治疗，后继发感染性腹膜炎，在使用替加环素3 周后出现低纤维蛋白原血症，APTT 延长，ATIII 下降，给予补充维生素K 治疗无效，但停用替加环素后各项凝血指标显著改善，停药l 周内FIB、APTT、AT III 均恢复正常值。国内Qian Zhang[18]也曾报道，江苏省人民医院住ICU 科老年感染患者接受替加环素治疗过程中血浆FIB 显著下降,同时伴有凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）的延长。

傅键炯等[19]认为替加环素引起凝血功能障碍的机制与四环素相似，可影响肠道维生素K 吸收以及直接作用于体内的凝血瀑布。肝功能异常是引起止凝血障碍的常见原因，故肝功能损伤者使用替加环素时，其凝血功能异常与肝功能损伤存在相关性[20]。

5 肝功能异常

朱曼等[21]在应用替加环素相关的487 例药源性肝损伤病例中，发现具有关联性的药源性肝损伤阳性病例为8 例，占1.60%。苏丹等[20]回顾某三级综合医院2013—2015 年使用替加环素的50 例患者中，共24 例发生不良反应，其中肝功能损伤9 例，1 例为初发肝功能损伤，8 例为原有肝功能损伤加重。谭九根等[22]发现采用替加环素治疗复杂性腹腔感染时不仅存在胃肠道轻度反应，甚至会出现转氨酶的升高。

6 低血糖

李昱霖[23]曾报道一名78 岁男性肺部感染患者，使用替加环素后出现血糖明显下降，并出现腹泻等消化道症状，进一步查胰岛细胞自身抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶自身抗体、胰腺超声均正常，考虑低血糖为应用替加环素所致。

低血糖的发生可能与胃肠道不良反应相关，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛和消化不良是替加环素常见的不良反应，这直接影响到患者日常能量和热量的摄入，从而减少能量和糖份的吸收，降低了血糖水平。

总之，临床使用替加环素时，尤其是长时间，加倍剂量使用时，需注意其常见不良反应以及严重不良反应，当患者出现严重恶心、呕吐、腹泻，胰腺炎，高胆红素血症，肝功能异常，凝血功能异常，以及严重低血糖反应时，需考虑替加环素相关不良反应，减少临床不良事件的发生。