FeNO在儿童慢性气道炎症疾病诊断中的应用

李 敏，范 娟，周承乾，逢青梅

(四川省医学科学院·四川省人民医院儿科， 四川 成都 610072)

哮喘、慢性咳嗽及复发性喘息是儿童时期常见的呼吸道疾病，慢性气道炎症是其共同的病理变化。呼出气一氧化氮(FeNO)浓度的测定是一种简便、无创、可重复、特异性和敏感性较好的评估气道炎症的方法。AST/ERS 共识[1]、GINA 指南[2]及中国儿童支气管哮喘防治指南[3]等也将FeNO的测定作为哮喘气道炎症的无创标志物。本研究旨在通过分析儿童哮喘、慢性咳嗽及婴幼儿复发性喘息患者的呼出气FeNO浓度的测定结果，探讨其在这些疾病临床诊断中的意义，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择自2015年6月至2017年12月在我院门诊就诊及住院的患儿399例为研究对象。其年龄在5个月至13.5岁，男229例、女170例，其中哮喘161例、慢性咳嗽 118例、复发性喘息90例、细菌性肺炎30例。纳入标准：(1)符合文献[3-5]的诊断标准；(2)近两周未服用过糖皮质激素及其他免疫抑制剂、抗组胺等药物。所有研究对象签署知情同意书，且经医院伦理委员会批准。排除标准：(1)合并严重心血管疾病及肝肾功能不全的患儿；(2)支气管肺发育不良的患儿。具体分组如下：

哮喘组(A组)：包括急性发作期组(A1组)58例、慢性持续期组(A2组)53例、临床缓解期组(为治疗后临床缓解3～6个月者，A3组)50例。

慢性咳嗽组(B组)：包括不典型哮喘组[咳嗽变异性(CVA)和胸闷变异性哮喘(CTVA)，B1组]62例、其他原因咳嗽组(感染后咳嗽及上气道咳嗽等，B2组)56例。

反复喘息组(C组)：包括有特应征病史组(C1组)48例、无特应征病史组(C2组)42例。

肺炎组(D组)：确诊为急性细菌性支气管肺炎，无特应性体质，无湿疹、无变应性鼻炎及基础疾病者30例。

1.2 研究方法

1.2.1 FeNO浓度测定 采用无锡尚沃生物有限公司生产的纳库仑一氧化氮分析仪(产品型号为Sunvou-D100)测定FeNO。室内干净无灰尘，温度及湿度适宜。5岁以上儿童采用在线检测，5岁以下儿童采用离线潮气呼吸法检测。检测过程严格按照操作标准及仪器的说明书进行。测试结果以 ppb为单位表示(1 ppb=1×109mmol/L)。

1.2.2 外周血EOS计数 全部研究对象均采集静脉采血1 ml，于30 min内应用贝格曼LX-20全自动生化仪查血常规，获得外周静脉血EOS计数。

1.2.3 血清总IgE测定 全部研究对象均于静脉采血2 ml，于 30 min内离心采取血清，采用荧光免疫印迹法进行血清总IgE的测定。

2 结 果

A1、A2、A3、B1组和C1组患儿FeNO值显著高于B2组、C2组及D组(P<0.01)，且发作期最高，随着疾病临床症状的改善，FeNO水平下降，哮喘缓解期仍处于较高水平。而EOS计数及血清总IgE水平在具有慢性气道炎症疾病的各组患儿增高，但各组间无显著性差异(P>0.05)。FeNO两两比较：除A3与C1、C2与D组比较无显著性差异(P>0.05)外，余均有显著性差异(P<0.01)；EOS计数两两比较：A1与A2、A3、B1、C1，A2与A3、B1、C1，A3与B1、C1，B1与C1比较均无显著性差异(P>0.05)；血清总IgE两两比较：A1与A2、A3，A2与A3，B1与C1比较均无显著性差异(P>0.05)，但A1、A2、A3与B1、C1比较均有显著性差异(P<0.01)。见表1。

表1 各组FeNO值、EOS 计数及血清总IgE值结果

3 讨 论

慢性气道炎症的存在是支气管哮喘、慢性咳嗽、反复喘息等疾病的共同病理变化，也是引起临床症状出现及实验室异常的根源和核心。相关研究表明，气道炎症程度与通气功能测定间并无显著相关性，在哮喘临床症状已得到良好控制且肺功能正常的患者中仍可存在明显的气道炎症[6]。因此，近年来“炎症检测术”概念被提出并受到广泛重视。FeNO检测术因其无创、对受检者的配合性要求低、测定时间短、操作简便、快捷安全、可重复性高等特点，更受到儿科医生的青睐。

FeNO在哮喘的病理改变(如炎症细胞浸润、气道高反应性、黏液分泌)及哮喘恶化中起重要作用。气道炎症时，IFN-γ、TNF-α、IL-1等刺激并诱导气道上皮细胞内的诱导型NO合成酶(iNOS)其水平升高，进而产生过量NO。Prado等[7]研究证实在哮喘发病过程中，过量的NO增加气道EOS聚集，并使免疫平衡偏向Th2细胞反应，从而加剧气道炎症反应，因此可通过测定FeNO水平来判断儿童哮喘气道炎症和气道高反应的程度。测定FeNO水平对哮喘诊断的灵敏度和特异度高达80%～90%，诊断价值优于肺功能检测[8]。本研究显示，哮喘急性发作期、慢性持续期及临床缓解期FeNO水平有明显差异，急性发作期最高，虽随疾病临床症状的改善FeNO水平有下降，但缓解期仍处于较高水平，临床症状的轻重与气道炎症程度一致，与近期临床研究结果相似[9]；本研究同时发现CVA、CTVA等不典型哮喘FeNO水平高于哮喘缓解期，低于急性发作期和慢性持续期。合理的解释是：不典型哮喘与典型哮喘一样具有相同的发病机理和病理变化，只是病理损害的程度不同，通常不典型哮喘患者的气道阻力和气道反应性较轻，气道的病理生理改变是隐约的、细微的，未出现明显的痉挛、狭窄、渗出，但此时气道壁的炎症已经存在，足以引发轻微的呼吸功能障碍而出现咳嗽、胸闷症状。此时进行肺功能检测，气道阻力和 FEV1% 均可能在正常范围，但反映气道炎症的指标FeNO已明显升高。因此，在我国并不是所有医院都能开展、并不是所有孩子都能完成肺功能检测及支气管激发试验的情况下，通过无创的方法检测FeNO水平，可弥补肺通气功能检测不适用于学龄前儿童以及不能反映气道炎症状态的缺陷，有助于哮喘的诊断、分期及慢性咳嗽的病因鉴别。

喘息是很多呼吸道疾病引起的一个临床症状，也属于一种特异质性疾病，1/3的婴幼儿都有喘息史，且复发性喘息与哮喘有着密切的关系，但至今尚无一种确切方法可以预测哪些患儿会发展为哮喘，虽然API预测指数对临床有一定帮助，仍存在一定局限。Singer等[10]通过对391例3～47个月的儿童随访研究发现，日后发展为哮喘的儿童FeNO水平高于未发展为哮喘的儿童，且FeNO每增加5 ppb，发生哮喘的风险增加2.44 倍。因此我们将复发性喘息的儿童根据有无特应征病史细分为两组进行对比分析，结果发现有特应征病史组FeNO水平明显高于无特应征病史组、其他原因咳嗽组及普通肺炎组，低于哮喘各组，证实部分复发性喘息儿童确实存在特异性炎症，是未来发展成哮喘的高风险儿童。故认为，FeNO检测可补充API预测指数在临床应用的不足，可将FeNO与API二者联合共同用于预测喘息婴幼儿日后发生哮喘的危险，进行早期干预，从根本上降低哮喘的发病率。

EOS可通过释放颗粒蛋白或其他细胞因子，合成碱基蛋白、过氧化酶和EOS阳离子蛋白等物质，损伤气道上皮细胞，引起上皮细胞剥离，导致气道壁损伤和气道炎症[11]。而IgE是主要介导Ⅰ型变态反应的一类免疫球蛋白，在气道慢性炎症和气道高反应性的发生发展过程中起着重要作用。一直以来血中的EOS计数和血清总IgE检测都是判断人体是否为过敏体质的重要指标之一。本研究结果也表明 EOS计数、血清总IgE水平在哮喘各组和有特应征病史的复发性喘息组明显高于其他原因咳嗽组、无特应征病史的复发喘息组和肺炎组，且EOS计数各组间比较无统计学差异(P>0.05)。证实EOS、总IgE是反映嗜酸性炎症的全身标志物，但由于所有过敏性疾病包括哮喘、变应性鼻炎、湿疹等均可升高，不能定向气道炎症，更不能反映气道炎症病变程度，对气道慢性炎症性疾病的诊断敏感性受到一定限制。同时刘娜等[12]研究发现外周血中EOS计数与FeNO水平呈正相关，说明FeNO 与EOS介导的炎症相关，而在哮喘发病机制中属于不同的信号通路，二者的产生涉及的炎性反应路径和机制并不完全相同，FeNO用于哮喘的诊断更能准确反映气道的炎症状态和病变的程度。

综上分析认为，FeNO作为气道炎症指标，能更好地反映气道EOS性炎症程度，可用于小儿慢性气道炎症性疾病的诊断及鉴别诊断。外周血EOS、血清总IgE和FeNO分别代表嗜酸性细胞炎症的全身和局部的标志物，对于气道慢性炎症性疾病联合检测这三项指标，既能反映机体的过敏状态，又能评估气道炎症程度，更全面对疾病进行评估，值得临床借鉴。