回拨生命时钟

袁越

很多人都想长寿，幻想自己吃片药就能多活几年。不少科学家都研究过长寿药，可惜迄今为止没有一个成功的，因为这种药的研究难度太大了。研发者必须等上很多年才能看到结果，没有任何一家制药厂等得起。于是，很多人退而求其次，开始寻找能让人体的某项指标返老还童的药物。只要让志愿者服药一段时间，然后测一下该指标，就能知道这种药是否有效了。

问题在于，人体有哪项指标能够像时钟一样准确而又灵敏地反映出一个人的真实（生物）年龄呢？

这个问题看似简单，其实非常难以回答。我们通常会根据一个人的皮肤状况来判断他的真实年龄，但这个方法显然误差太大，不可能用于医学研究。年轻人还可以通过测骨龄来估算他的真实年龄，但这个方法用在年纪大的人身上就不灵了，同样无法用于返老还童药的研发。

找来找去，只有一项指标可以大致满足这个要求，这就是胸腺。胸腺是非常重要的免疫器官，骨髓生产的免疫细胞需要先运到胸腺里发育成熟，然后才能扩散至全身，成为大名鼎鼎的免疫T细胞。这个字母T其实就是胸腺的英文单词（Thymus）的首字母。哺乳动物的胸腺过了青春期之后便停止发育了，此后就一直走下坡路，体积逐渐缩小，最终被脂肪替代。虽然缩小的速度因人而异，拿它来定量还不太行，但定性总还是可以的，所以不少科学家相信胸腺的大小可以作为衡量哺乳动物生物年龄的指标。

美国免疫学家格里戈里·法希（Gregory Fahy）就是其中之一。他年轻时读到过一篇论文，说有人给成年小鼠注射生长激素，发现小鼠的胸腺有再生的迹象。这篇论文给他留下了很深的印象，但此后很长时间都没有下文，法希也渐渐把这事给忘了。后来他拿到了博士学位，成为一名免疫学家，有了自己的实验室。紧张工作之余，法希突然想起了自己年轻时读到的那篇论文。他觉得自己现在有条件了，应该想办法在人身上做个小实验，看看生长激素是否对人体也有同样的效果。

法希说干就干，立刻招募了9名年龄在51岁～65岁的白人男性志愿者，给他们注射人生长激素。不过，作为一名免疫学家，法希深知生长激素能够诱发中老年人得糖尿病。为了防止实验对象出现此类问题，法希决定在生长激素之外再加两种预防糖尿病的药物，分别为脱氢表雄酮（DHEA）和二甲双胍（Metformin）。

这5种药合起来用了一年之后，法希惊奇地发现，9名志愿者当中有7人的胸腺有增大的迹象，说明5药联合的“鸡尾酒疗法”确实有效。问题在于，这个结果真能说明这5种药能够让人返老还童吗？法希认为还不能，因为胸腺只能代表免疫系统，不能代表身体的其他部位。免疫系统虽然重要，但还是不足以代表全身的健康状态。

就在此时，法希读到了美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的遗传学家史蒂夫·霍瓦茨（Steve Horvath）撰写的一篇论文，大受启发。霍瓦茨发现了DNA甲基化生物钟，能够准确地测出一个人的生物年龄。

要想解释这个甲基化生物钟，那就必须从DNA甲基化（Methyktion）开始讲起。众所周知，DNA分子是由ATGC这4种核苷酸首尾相连组成的长链，这4个字母的排列顺序决定了不同基因之间的差别。但后人发现DNA分子上会有一些核苷酸被连上了一个甲基，这就是甲基化。通常情况下这个甲基会出现在CG位点上，即一个字母C后面紧跟着一个字母G的那个位置。人类基因组中大约有2800万个这样的位点，它们都是潜在的甲基化位点。常用的甲基化测量法只能测出其中的几万到几十万个位点，但这也已经大大超出了普通人的研究能力。

霍瓦茨可不是普通人。他出生于德国，在世界著名的哈佛大学拿到了生物统计学博士学位。之后他在UCLA找到了一份研究工作，主攻方向是寻找疾病的遗传标记物，也就是从海量的基因突变中寻找和某种疾病有关联的遗传标记。他尝试过癌症、心血管疾病、自闭症和老年痴呆等几乎所有的常见病，但是并没有取得什么特别显著的成就。经过一番思考，他决定放弃单个疾病的遗传学研究，专攻衰老，因为他相信每个细胞内的DNA分子上都会有一个普适的衰老时钟，控制着这个细胞的衰老过程。如果能找到这个生物钟，就能一劳永逸地解决几乎所有的慢性病问题。

开始他把注意力仍然放在基因突变上，即DNA分子上的单个字母的改变。但他试了很久都一无所获，于是他得出结论说，即使年龄和基因突变有关联，肯定也是非常微弱的关联，很容易被淹没在海量的基因数据中。

首战失利并没有让他放弃，他又把目光转向了DNA甲基化。但是，人类基因组里有那么多个甲基化位点，选哪个好呢？经过一番考虑，霍瓦茨决定只选取555个和年龄关系似乎比较密切的基因位点，测出它们甲基化的比例，然后再看这个比例和年龄到底有何关系。比如他从某个组织或器官上取出100个细胞，先测A位点，发现有55个被甲基化了，65个没有，那就把A位点记为0.35。然后再测B位点，同样得出一个比例数值。再测C位点，依次类推。然后他把这555个比例数值整合在一起，再和已知的生物年龄相比较，看看能否找出两者之间的关联。

经过一番艰苦的尝试，霍瓦茨终于推导出了一个公式，只要把测出的甲基化比例带入这个公式，就可以算出这个人的实际年龄，两者的相关性高达99.7%。霍瓦茨将研究结果写成论文后发表，引起了极大关注。很多来自其他实验室的科学家用自己的数据对这套算法进行了验证，发现准确性确实相当高。

法希读到了这篇论文，立刻跑去找霍瓦茨，两人一拍即合，当即决定展开合作。霍瓦茨用他发现的这个DNA甲基化生物钟对法希提供的9名志愿者留下的细胞样本进行了测试，发现他们在服药一年之后平均年轻了2.5岁。

两人将研究结果写成论文，发表在2019年9月5日出版的《衰老细胞》（Aging Ceil）雜志上。霍瓦茨承认自己没有想到实验结果会如此显著，这5种药物联合使用不仅能延缓衰老的速度，甚至还让服用者返老还童。

这是全世界首个有确凿证据证明人体生物钟真的可以往回拨的人体试验，具有划时代的意义。不过这只是初步研究，样本量太小，而且缺乏对照组，算是有缺陷的研究。据说法希已经决定开展大规模人体实验了，让我们拭目以待吧。在试验结果出来之前，请大家不要盲目尝试，以免导致意想不到的后果，比如癌症。