产程时限与产后出血

韩宁玉 综述 王 欣 审校

首都医科大学附属北京妇产医院(100026)

世界卫生组织2015年的数据显示：2010年全球有287 000名产妇死亡。发展中国家的孕产妇死亡率是239/10万活产，而发达国家则为12/10万活产[1-2]。在所有导致孕产妇死亡的原因中，产后出血仍是最主要的原因，占孕产妇死亡原因的27.1%[1]。在美国，产后出血占所有孕产妇死亡原因的11%～12%[3]。产后出血的发生率存在较强的地域性差异,全球99%的产后出血发生在发展中国家，其中撒哈拉以南的非洲占了42%；产后出血发生率最低的是澳大利亚，为7.2%；最高的是非洲大陆，为25.7%；我国2016年产后出血发生率为10.8%[4]。产后出血发生率的地域性差异，主要与产程观察和处理水平密切相关。

1 宫缩乏力是产后出血的主要原因之一

2017年的回顾性研究数据显示，在产后出血的原因中，宫缩乏力占76.6%[5]。近年来一些发达国家的产后出血发生率出现了升高趋势。在美国，自1994—2006年12年间，产后出血的发生率增加了大约26%，其中，宫缩乏力性产后出血增加了50%[6]。加拿大的有关数据显示，产后出血发生率从2003—2010年增长了约22%，其中宫缩乏力性产后出血的发生率增加了29%[7]。其他一些工业化国家也有类似的暂时性产后出血发生率的上升[8-11]。

据全国妇幼卫生数据显示，我国2016年上半年孕产妇死亡率较2015年上半年增长30.6%，其中，宫缩乏力性产后出血导致死亡的比例有不同程度的增加[12]，可能与高危孕妇的比例增加有关。在产后出血的原因构成比中，宫缩乏力占40.6%，故宫缩乏力性产后出血仍然是产后出血的第一大原因[4]。

宫缩乏力与产程时限、多胎妊娠、巨大儿、羊水过多有关。宫缩乏力与产程时限相互影响，这是因为子宫肌细胞被过度牵拉引起疲劳，从而影响了子宫肌细胞的收缩。近年来，产程时限与产后出血，尤其是宫缩乏力性产后出血的关系是产科研究的热点。赵瑞芬等[13]的研究结果显示，当第二产程达到或超过2.5h，产钳助产率、产后出血发生率均明显升高。申南等[14]研究发现，总产程>24h组的产后出血率高于总产程<24h组，且发生产后出血者的第二产程时限相对较长。William[15]的一项研究共纳入26 018名产妇，第二产程时间<1h组、1～2h组、2～3h组、3～4h组、>4h组，其产后出血的发生率分别为1.0%、1.4%、2.5%、3.7%、3.3%。不难看出，随着第二产程时限的增加，产后出血的发生率随之上升。危玲等[16]的一项关于新旧产程管理下分娩及妊娠结局的临床研究，共纳入8025例单胎足月头先露初产妇，分为新产程组与旧产程组两组。结果表明新产程组的第一、第二产程及总产程时间均长于旧产程组，产后出血率(10.9%)高于旧产程组(6.3%)。早在2009年，Camille等[17]就进行过一项有关第二产程时限与母儿不良结局的临床研究，该研究共纳入1862名初产妇，第二产程时限<1h组、1～2h组、2～3h组、>3组产后出血发生率分别为8.4%、12.7%、19.5%、31.1%，即随着第二产程时限的延长，产后出血的发生率升高，尤其当第二产程≥2h，产后出血的发生率明显升高。另外Jennifer等[18]及Vivienne等[19]的研究都得出相似的结论。目前的临床研究主要集中在第二产程增加与产后出血的相关性方面，但理论上随着第一产程时限的增加，子宫肌细胞疲劳度增加，第二产程时间也会随之增加，从而增加继发宫缩乏力和阴道助产的可能性。Lorie等[20]的一项临床回顾性研究，共纳入5030名足月产妇，根据第一产程时间(宫口开大4cm至宫口开全)将研究对象分为4组，结果随着第一产程时间的增加，第二产程的时间会相应增加，产后出血发生率分别为4.3%、5.2%、6.9%、14.7%。故分析产后出血率增加的原因，可能为较长时间的产程(包括第一产程和第二产程)会引起子宫肌细胞中缩宫素受体的“脱敏化”，从而导致了继发性宫缩乏力性产后出血的发生；另外胎头对子宫下段及会阴局部组织的长时间压迫会导致其缺血水肿，也会增加产后出血的发生。

2 宫缩乏力的病理生理机制

子宫平滑肌细胞属于可兴奋细胞，其动作电位的产生依赖于电压依赖性L型Ca2+通道的开放，细胞外的Ca2+进入细胞内，通过与钙调蛋白结合，相关酶的构象改变，拖动细肌丝滑行，完成兴奋收缩偶联[21-22]。子宫能达到整个器官水平上的收缩，关键在于子宫平滑肌细胞间的缝隙连接(GJs)。通过GJs，平滑肌细胞的兴奋以局部电流的方式在相邻的细胞间依次传递，最终传遍整个子宫，引起整个子宫的同步收缩[23]。随着第一二产程的增加，胎头压迫子宫下段平滑肌组织，引起局部组织的缺氧。细胞内的pH下降会伴随GJs数量的减少，而GJs可使胞外钙内流入子宫肌细胞内，故GJs数量的减少不仅会引起内流Ca2+的减少，进而影响子宫的兴奋收缩偶联，而且削弱子宫的同步收缩，最终导致宫缩乏力性产后出血的发生。有研究发现子宫平滑肌组织中热休克蛋白27(Hsp27)表达的下降会影响肌细胞的骨架结构[24]，导致子宫平滑肌收缩的减弱，进而参与宫缩乏力性产后出血的发生。另外有研究表明，随着缩宫素作用时间的增加和使用剂量的增加，缩宫素受体会出现“脱敏化”的现象[25-26]。在经历了产程时限增加和缩宫素的过度刺激后，平滑肌中的缩宫素受体浓度下降[27]，从而导致宫缩乏力性产后出血的发生。有研究指出，子宫肌层内部大量炎性细胞的浸润，如中性粒细胞、CD8+巨噬细胞等可能参与了产后出血的发生[28-29]。

3 产程管理和宫缩乏力性产后出血

产程的特点和管理一直是世界产科的研究热点，20世纪50年代中期，Friedman 通过评估500 例初产妇产程数据，建立了正常分娩进展的标准以及分娩曲线，其分娩曲线被称为Friedman产程图或产程标准[30]，确定活跃期的标志是宫口开大3cm。通过近几十年的产科临床观察，发现Friedman产程曲线以3cm作为活跃期的起点，增加了不必要的产科干预，间接地增加了剖宫产率。2010年张军等[31]进行了一项基于大数据的临床回顾性研究，提出了新的产程概念，在全球产科界引起了广泛关注。2014年中华医学会妇产科学分会产科学组发布了“新产程标准及处理的专家共识”，指出，潜伏期延长不再作为剖宫产指征，以宫口扩张6cm作为活跃期的标志;新产程的另一个显著变化就是第二产程时限的增加[32]。

产程时限的增加，常伴随缩宫素的使用增多，而产程时限与产后出血具有显著的相关性。国外多项长期观察数据显示，引产率的上升在一定程度上增加了产后出血的发生率，尤其是宫缩乏力性产后出血的发生率[25，33]。分析其原因，一方面是原发宫缩乏力使用缩宫缩诱发宫缩或加强宫缩；另一方面，各种产科因素导致的继发宫缩乏力也是使用缩宫素的原因。Grotegut等[25]的病例对照研究揭示了宫缩乏力性产后出血与产程中缩宫素浓度有显著的相关性，产后出血组比非产后出血组使用了更长时间、更大剂量的缩宫素。Antonina等[33]的研究表明：相比产程中使用大剂量缩宫素，使用长时间低浓度的缩宫素产后出血率更高，且使用时间>15h亚组的产后出血发生率明显高于使用时间<15h亚组。

虽然上述研究是探讨使用缩宫素与产后出血的相关性，但使用缩宫素的原因乃是宫缩乏力和较长的产程时限。临床上为了给予产妇更多的试产机会，相应增加了产程时间，同时伴随的是长时间规律或不规律的宫缩，从而引起子宫肌细胞的疲劳，导致继发性宫缩乏力的发生。因此临床中为加强宫缩又增加了缩宫素的应用，但长时间内外源性缩宫素的刺激会引起缩宫素受体的脱敏化，加重子宫平滑肌细胞的疲劳，从而又会增加产程时间。2013年一篇综述对人工破膜进行了评价，结果发现单纯人工破膜不会缩短第一产程和第二产程时间，但减少了后续缩宫素的使用[34]，人工破膜究竟能不能减少缩宫素的使用还需要大量临床数据来阐释。

Rimaitis等[35]研究表明：镇痛组的第一产程及第二产程时间的中位数持续长于未行分娩镇痛组，同时镇痛组的缩宫素使用率(80.3%)高于未行分娩镇痛组(58.3%)。Gross等[36]研究显示，实施分娩镇痛的初产妇会经历更长的第二产程。在新产程标准的管理下，产程时限的相应增加，必然伴随宫缩时间的增加，长时间的宫缩疼痛在一定程度上增加了分娩镇痛的实施率。产程时限增加后分娩镇痛怎样影响产程的进展及分娩结局，尤其是对产后出血有怎样的影响有待更多的临床研究去阐释。

如前所述，目前国内外的研究均显示：产程时限达到或超过一定程度，产后出血的发生率有所上升[16-22]，但对产后出血的研究主要集中在对第二产程时限的观察上，理论上第一产程时间的相应增加也会导致子宫平滑肌细胞的疲劳，从而增加第二产程的时间[22]，在一定程度上增加产后出血的发生风险。从产程时限的角度来看，目前产程管理中，有积极处理与等待两种观点。积极处理即为了减少产科干预或母婴不良结局而及时终止妊娠，而等待则是在保证母儿安全的前提下，适当增加产程时限，增加产妇阴道分娩的可能。前者减少了宫平滑肌细胞疲劳的发生，从而在一定程度上减少了由宫缩乏力所导致的产后出血的风险，但中转剖宫产的可能性也相应增加；后者增加了产程时限，但也增加了子宫平滑肌细胞疲劳的发生风险，同时会增加相应的产程干预，比如缩宫素的使用，长时间缩宫素的使用又会加重引起子宫平滑肌的疲劳，导致继发性宫缩乏力性产后出血发生风险的增加。但后者产程时间的增加，给予产妇更多阴道试产机会，提高了自然分娩率，减少了不必要的剖宫产。

因此，产程时间的适度掌握尤显重要，如何减少不必要的干预、如何适时进行干预是产科医生面临的挑战。因此亟需找到一个合适的产程时限，特别是适合中国人的产程时限，从而最大程度地减少宫缩乏力性产后出血的发生，保证产妇的安全分娩。