不同剂量非布司他对痛风伴高尿酸血症的效果及对MCP-1、TNF-α、IL-6、脂联素水平的影响

肖莉

【摘要】目的 探究不同剂量非布司他对痛风伴高尿酸血症的治疗效果及对单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、脂联素（APN）水平的影响。方法 随机数字表法将90例痛风伴高尿酸血症患者分为A、B、C三组，分别给予非布司他40mg/d、非布司他80mg/d、别嘌呤醇300mg/d治疗，均干预12周。评价各组疗效及安全性，对治疗前、治疗后血尿酸（SUA）、血清MCP-1、TNF-α、IL-6、APN水平测定。结果 B组治疗总有效率96.67%，显著高于C组的76.67%（P<0.05），A组的83.33%与C组比较差异均无统计学意义（P>0.05）;B组、与治疗前比较，三组治疗后SUA、血清MCP-1、TNF-α、IL-6均显著下降，APN水平显著上升（P<0.05）;A组、B组治疗后SUA、血清MCP-1、IL-6水平均显著低于、APN显著高于C组，且B组均显著优于A组，差异有统计学意义（P<0.05）;三组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 非布司他40mg/d、80mg/d均能明显降低痛风伴高尿酸血症患者血尿酸、血清MCP-1、TNF-α、IL-6水平，提高APN水平，其中80mg/d相比40mg/d能进一步降低血尿酸、炎症指标，提高总有效率。

【关键词】非布司他;别嘌呤醇;痛风;高尿酸血症;炎症;脂联素

痛风发病与嘌呤代谢异常、尿酸排泄障碍有关。高尿酸血症发病原因复杂，遗传、食物蛋白太多、药物等均可致病，造成嘌呤代谢异常，尿酸水平上升[1]。有研究证实高尿酸血症为痛风发生生化基础，两者互为因果[2]。高尿酸血症患者体内尿酸炎沉积的同时多存在白细胞聚集现象，感染时促使尿酸盐释放，沉积为结晶，属于内源性炎症刺激物，致使关节炎性反应，表现出痛风症状[3]。为此采取有效措施降低血尿酸（SUA）水平是痛风、高尿酸血症治疗的关键[4]。非布司他属于黄嘌呤氧化酶抑制剂一种新型药物，降尿酸作用明确，但目前关于该药物对机体炎症、脂联素（APN）的影响报道不多。基于此，本研究通过比较不同剂量非布司他、别嘌呤醇对痛风伴高尿酸血症患者单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、APN水平的影响，分析非布司他对炎症反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 抽取本院2016年4月～2017年10月门诊就诊的痛风伴高尿酸血症患者90例。纳入标准：（1）符合痛风相关诊断标准[5]，有痛风病史，但近半个月内未发作;（2）SUA水平480μmol/L及以上;（3）年龄20～72岁;（4）入组前未应用本研究药物，且对本研究药物不过敏;（5）患者知情并自愿参与本次研究。排除标准：（1）肝肾功能障碍;（2）出血倾向或存在血液性疾病;（3）继发性痛风、继发性高尿酸血症;（4）胃肠道疾病病情严重;（5）使用过影响尿酸水平的药物等;（6）妊娠期或哺乳期妇女。剔除中途退出、脱落病例。随机数字表法将患者分为A、B、C三组，每组30例，对比三组一般资料差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

1.2 治疗方法 A组患者给予非布司他片40mg/d口服，1天1次。B组患者给予非布司他片80mg/d口服，1天1次。C组患者则采取别嘌呤片300mg/d口服，1天3次。1疗程4周，所有患者均干预3疗程。用药期间所有患者均接受饮食、运动干预。

1.3 观察指标 治疗前1天、治疗12周后次日清晨空腹抽取各组患者外周血3mL，以3000转/min速率离心10min，血清提取后通过酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清MCP-1、TNF-α、IL-6、APN水平，试剂盒均购自科技有限公司合肥睿捷生物;通过7600日立全自动生化分析仪测定SUA水平。用药过程中定期对患者肝肾功能、血尿常规等检查，记录用药期间不良反应情况。

1.4 疗效判定标准[6]显效：治疗后SUA水平恢复正常，或比治疗前降低35%以上;有效：治疗后SUA水平比治疗前降低20%～35%;无效：治疗后SUA水平比治疗前降低20%以下、不变或上升。总有效率即显效率与有效率之和。

1.5 统计学处理 SPSS20.0统计软件处理数据，计数资料以率表示，行x2检验，计量资料以x±s表示，多组间行单因素方差分析，组间两两比较行LSD-t检验。α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 临床疗效 B组治疗总有效率明显高于C组（x2=5.192，P=0.023<0.05）;A组与B组、A组与C组治疗总有效率比较差异均无统计学意义（x2=2.963、0.417，P=0.085、0.519均>0.05）。见表2。

2.2 治疗前后SUA变化 治疗前，三组SUA、APN水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，三组SUA比治疗前均明显下降，APN明显上升，差异有统计学意义（P<0.05），且三组组间SUA、APN比较差异显著（P<0.05）。见表3。

2.3 治疗前后炎症指标变化 治疗前，三组MCP-1、TNF-α、IL-6水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，三组MCP-1、TNF-α、IL-6水平比治疗前均明显下降（P<0.05），且A组、B组治疗后MCP-1、IL-6水平均明显低于C组（P<0.05）。见表4。

2.4 安全性评价 用药期间均无明显不良反应发生。A组出现转氨酶上升1例，B组出现关节疼痛1例、恶心1例，C组出现转氨酶上升1例、恶心1例，均属于一过性不良反应，不影响治疗。各组不良反应发生率比较无显著差异（P>0.05）。

3 讨论

尿酸为嘌呤代谢最终产物，尿酸上升除了引发痛风症状外，尿酸沉积还对肾脏造成不同程度的影响，引发尿酸盐肾病，同时尿酸被证实为心脑血管疾病发生危险因素。为此对痛风伴高尿酸血症患者来说，其治疗重点在于降低尿酸水平，别嘌呤醇为高尿酸血症治疗常见药物，主要是通过对黄嘌呤氧化酶抑制达到降SUA的目的。非布司他为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，能快速强效降低SUA水平，同时该药物有选择性，不影响其他酶类，基本不损伤肾脏，安全性较高[7]。非布司他生物利用度高，饮食对药物吸收影响不大。非布司他用药说明书指出，对痛风伴高尿酸血症患者来说，用药剂量为40mg/d或80mg/d。张文等[8]研究表明相比别嘌呤醇300mg/d口服，非布司他80mg/d口服8周总有效率显著高（97.5%vs75.0%），能更明显的降低SUA水平，这可能与非布司他能有效改善血管内皮细胞功能有关。舒涛等[9]研究发现非布司他40mg/d或80mg/d与别嘌呤醇300mg/d治疗痛风伴高尿酸血症疗效相当，均能明显降低SUA水平，改善机体血管内皮细胞功能，三者之间比较无显著差异。本研究结果与之不符，显示非布司他80mg/d治疗总有效率相比别嘌呤醇300mg/d显著高，SUA降低更明显。同时非布司他40mg/d治疗总有效率虽然与别嘌呤醇比较無显著差异，但其SUA水平显著低。提示非布司他相比别嘌呤醇降SUA水平更突出，疗效更显著，这与非布司他生物利用度高、选择性抑制黄嘌呤氧化酶有关。且加大非布司他用药剂量能增强其降SUA效果，本研究B组治疗后SUA水平显著低于A组证实这一点，而两组治疗总有效率比较无显著差异，这可能与本研究样本例数少有关，有待日后通过大样本研究进一步证实。

痛风患者体内尿酸沉积，形成结晶，对细胞溶酶体等破坏，促使蛋白水解酶、趋化因子等大量释放，对血管内皮损伤，炎症因子（如IL-6、TNF-α等）释放，加重炎症，进一步影响病情[10-12]。正常情况下人体内TNF-α水平较低，血管内皮细胞受损时TNF-α水平显著增多。IL-6为常见炎性因子，除了诱导C反应蛋白合成外，其水平上升还会促巨噬细胞释放TNF-α等炎性介质。MCP-1为CC趋化因子β家族成员之一，多源于单核巨噬细胞，有趋化单核细胞等多重作用[13]。体外试验发现尿酸对RAW264.7巨噬细胞刺激，将NF-κB信号途径激活，促使活性氧产生，提高MCP-1表达，促炎症反应发生[14]。APN属于特异性蛋白质，由脂肪细胞分泌，具有抗炎免疫、保护血管内皮等作用。有研究表明尿酸不仅可提高脂肪组织中MCP-1表达，促使脂肪细胞氧化应激反应，而且会造成脂肪因子APN减少[15]。本研究结果显示相比别嘌呤醇，非布司他治疗12周后血清MCP-1、IL-6水平均显著低，APN水平显著高，且非布司他80mg/d相比40mg/d治疗后血清MCP-1、IL-6水平明显更低，APN更高，提示非布司他能明显减轻炎症反应，提高APN水平，发挥其抗炎作用，且加大剂量能增强其抗炎作用。而本研究非布司他80mg/d相比40mg/d治疗后TNF-α水平无显著差异，关于加大剂量对TNF-α的影响有待进一步探究。另外，本研究结果显示三组用药不良反应发生率比较无显著差异，提示非布司他用药较为安全，且加大剂量也未增加其不良反应。

综上，非布司他治疗痛风伴高尿酸血症疗效明确，能明显降低SUA、MCP-1、IL-6水平，提高APN水平，且80mg/d相比40mg/d治疗整体效果更优，且不增加药物不良反应。

参考文献

[1] 黄金沐，池慧琼，林少凯，等.比较非布司他片与别嘌呤醇片治疗高尿酸血症伴痛风的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2017，33（20）：2009-2012.

[2] Karis E，Crittenden D B，Pillinger M H. Hyperuricemia， gout，and related comorbidities： cause and effect on atwo-way street[J].Southern medical journal， 2014，107（4）：235-241.

[3] 徐萍，叶青，袁良俊，等.非布司他片、痛风定胶囊联合治疗长期高尿酸血症30例临床观察[J].医学临床研究，2016，33（3）：461-464.

[4] 周乔，苏江，吴晓丹，等.非布司他与别嘌醇在降尿酸治疗中的有效性和安全性对比研究[J].实用医院临床杂志，2016，13（6）：68-69，70.

[5] 中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2011，15（6）：410-413.

[6] 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，1993：179-183.

[7] 黄好武，黄颖斌，黄欢文，等.非布司他在高尿酸血症伴慢性肾病患者中的药代动力学及药效学研究[J].中国临床药理学杂志，2015，31（13）：1258-1261.

[8] 張文，解为慈，徐金娥，等.非布司他对痛风合并高尿酸血症患者血清sICAM-1，ET-1及尿酸水平的影响[J].现代生物医学进展，2016，16（27）：5303-5305.

[9] 舒涛，蒋中才，高代丽，等.不同剂量非布司他对痛风伴高尿酸血症患者血尿酸水平及血清ET-1、NO和MPO的影响[J].解放军医药杂志，2017，29（4）：106-108，112.

[10] 张涛，王芳，张文涛，等.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症患者的效果及其对血尿酸、TNF-α和sICAM-1水平的影响[J].广西医科大学学报，2017，34（8）：1224-1226.

[11] 张洋.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症对炎症状态及血管内皮细胞功能的影响[J].中国药业，2016，25（21）：49-51.

[12] 张彩香，林章梅，梁艳玲，等.高尿酸血症患者血清白介素-6和转化生长因子-β1水平及应用非布司他治疗前后的变化[J].中国糖尿病杂志，2016，24（3）：250-253.

[13] 刘宇婷，孙维峰.高尿酸血症患者血清脂联素、单核细胞趋化蛋白1水平变化及意义[J].山东医药，2017，57（21）：5-8.

[14] Dhanasekar C，Kalaiselvan S，Rasool M.Morin，a bioflavonoid suppresses monosodium urate crystal-Induced inflammatory immune response in RAW 264.7 macrophages through the inhibition of inflammatory mediators， intracellular ROS levels and NF-κB activation[J].PLo SOne，2015，10（12）：e0145093.

[15] Edwards NL.The role of hyperuricemia in vascular disorders[J].Curr Opin Rheumatol，2009，21（2）：132-137.