维生素D 缺乏与甲状腺疾病相关性的研究综述

胡映玉

引言

维生素D作为一种类固醇化合物，不但属于人体必需维生素之一，而且属于一种激素前体物质。现今人们对维生素D的认识逐渐深入，已发现维生素D除了能维持钙磷代谢平衡及骨骼健康之外，尚可对各类非骨骼疾病产生影响。维生素D可能影响到机体多种细胞的增殖、分化和凋亡，它还是一种新免疫调节激素。维生素D还可以调节免疫炎性细胞分化过程，改变细胞因子谱，对免疫反应和炎症过程造成影响。一些常见甲状腺疾病发病往往有免疫因素的参与，生物学效应即由维生素D受体蛋白（Vitamin D receptor protein，VDRP）介导，维生素D缺乏与VDRP基因多态性促成免疫细胞凋亡，引起甲状腺受损。因此，维生素D缺乏与甲状腺疾病相关性已成为研究热点之一，本文对这类研究进展予以综述如下。

1 维生素D 缺乏与桥本甲状腺炎的相关性研究

桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis,HT）是常见的一种自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease,AITD），其主要病理特征是生成了抗甲状腺自身抗体并攻击自身甲状腺组织，导致进行性纤维化改变。尽管HT的发病机制还不确切，但多数研究表明，辅助性T细胞（helper T cell）、Th1/Th2比例失衡和Th1细胞的活性过强直接导致了HT的发病[1]。维生素D可通过多种途径发挥免疫抑制效应，调节VDRP，保护AITD的靶组织（即甲状腺组织细胞），而维生素D的缺乏可导致甲状腺细胞失去这种保护作用，引起HT的发生。可能的机制或证据有如下几方面：（1）维生素D能下调人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅱ类基因表达[2-3]，减少炎性细胞因子分泌，抑制淋巴细胞大量增殖，从而抑制HT的发生发展。（2）维生素D与其受体相结合，可阻止树突细胞依赖性T细胞（Dendritic cell dependent T cells）的活化，使Th细胞增殖及细胞因子（IL-2、IL-5、TNF-α）产生减少，减轻细胞因子介导的免疫反应[4-5]。（3）维生素D可抑制细胞因子发起的免疫攻击，减轻甲状腺抗原-抗体反应。（4）D'Aurizio等研究[6]表明，维生素D能增强先天性免疫应答和抑制适应性免疫系统，阻止树突状细胞分化成熟，降低抗原物质的提呈以及T细胞的活化。（5）Bozkurt等[7]研究表明，维生素D缺乏的程度直接影响到甲状腺自身抗体水平和HT的进展，给予HT患者补充维生素D 四个月后检测到血清甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）水平明显下降。（6）维生素D缺乏可导致大量B细胞增殖分化成浆细胞，促使IgG、Ig等免疫球蛋白的大量分泌[8-9]，对甲状腺细胞造成损害，引发HT。

2 维生素D 缺乏与毒性弥漫性甲状腺肿的相关性研究

毒性弥漫性甲状腺肿或称Graves病，在引起甲状腺功能亢进的原因之中位列首位[10]。目前认为，维生素D能够促使Th1细胞向Th2细胞的转化，减少B细胞增殖，防止由其介导的自身免疫反应引发Graves病。一项国内研究[11]表明，Graves病初发患者往往伴随着25羟维生素D水平的低减，并和促甲状腺激素受体抗体（TRAb）呈负相关。梁凌云[12]研究提示，虽然血清维生素D水平不足在普通人群中属于普遍现象，但Graves病患者血清维生素D水平的降低更甚于普通人。梁凌云[12]同样也指出维生素D水平与TRAb滴度呈负相关，认为维生素D缺乏可能与Graves病有密切相关性。

关于补充维生素D会不会减少Graves病的发生，或者是提高该病后续治疗效果，目前尚缺乏足够的临床研究证据，有待相关研究的进一步深入。

3 维生素D 缺乏与甲状腺癌的相关性研究

许多资料表明，维生素D的缺乏涉及到多种恶性肿瘤发病机制，包括大肠癌、前列腺癌、胰腺癌和甲状腺癌等。一些实验研究证明，维生素D具有诱导细胞凋亡，延缓癌细胞的生长的作用。维生素D还能使抗癌药活性增强，但其确切机制还不十分清楚。Clinckspoor等[13]研究证实了1,25-二羟维生素D3对于甲状腺癌癌细胞增殖的抑制作用。王振新[14]对血清维生素D水平与乳头状甲状腺癌进展、预后的关系进行了研究，结果表明，乳头状甲状腺癌患者血清维生素D水平明显低于普通人群。易诗琼[15]认为维生素D水平同癌症的浸润深度及分期呈负相关、同肿瘤分化程度呈正相关，认为应将维生素D水平纳入临床评价甲状腺癌进展与预后的可靠指标。

4 维生素D 缺乏与妊娠期亚临床甲状腺功能减退的相关性研究

在妊娠期，胎儿的发育不可或缺的需要维生素D的参与，同时，血中维生素D水平对于孕妇健康也产生重要影响，孕妇对维生素D的需要量超出非孕期2倍。维生素D缺乏对于妊娠期甲状腺功能的影响现已成为广受关注的一个问题。

亚临床甲状腺功能减退（subclinical hypothyroidism ，SHT）是在妊娠期妇女中常出现的一种甲状腺功能异常，据文献报道其发病率约为3%～5%[16-17]。甲状腺激素受体以及维生素D受体均归属于核受体超家族（nuclear receptor superfamily，NRs）。研究表明，妊娠期SHT患者机体内存在着低水平和慢性的炎症反应，导致体液免疫功能发生紊乱，而维生素D缺乏会加重其体液免疫功能紊乱，进一步引起或加重SHT[18-19]。尽管还不十分确定妊娠期维生素D缺乏是否与TPOAb滴度有关，也尚无大样本临床研究确切阐明维生素D缺乏与妊娠期甲状腺疾病的关系，但由于已知维生素D缺乏与多种妊娠合并症以及母儿健康有关，加之补充维生素D具有很好的经济性、有效性和安全可控性，因此建议在妊娠期应补充维生素D，可望调节甲状腺功能和改善妊娠结局[20]。

5 结语

维生素D缺乏与甲状腺疾病的相关性已经成为了研究的热点，且多数研究证据支持维生素D缺乏会增加多种甲状腺疾病风险的观点。但对于维生素D缺乏在其中是否具有某些特殊作用机制还不十分明确。此外，机体维生素D水平由于受到多种因素影响，因此多项研究的结果差异性仍客观存在。而且补充维生素D有无防治甲状腺疾病效果、如何补充等问题尚有待大量的研究予以支持。