慢性肾病患者行连续性肾脏替代治疗时抗菌药物治疗方案调整的分析与思考

白靖，刘江，侯娟，韩雅琦，张坤，陈欣然，胡振杰△

连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）近年来在危重病救治领域取得了重要进展，其应用已从急性肾损伤扩展到其他非肾脏危重疾病的支持治疗［1-2］，随之危重病患者行CRRT 时抗菌药物的调整也成为临床研究热点。行CRRT 的危重患者常合并多器官功能障碍，在接受药物治疗时，由于CRRT的模式、药物特性及患者病理、生理状态等众多因素的影响，不同抗菌药物的药代动力学/药效学（PK/PD）参数的改变不尽相同［3］，此时抗菌药物方案的制定与剂量调整至关重要。万古霉素是治疗重症革兰阳性菌感染的常用抗菌药物，治疗窗较狭窄且血药浓度个体差异较大［4］，加之CRRT 的影响，有至少25%的危重患者在行CRRT治疗时应用万古霉素血药浓度不达标［5-6］。本文就1例行CRRT 治疗的慢性肾病患者应用万古霉素剂量调整的病例进行分析，阐述CRRT 时万古霉素剂量调整的重要因素及临床药师参与高质量CRRT治疗团队［7］所起的重要作用，以供临床参考。

1 病例报告

患者 女，63岁，身高155 cm，体质量50 kg，主因规律透析13年，胸闷、气短十余天，意识丧失4 h，于2018年4月11日收入院。患者因肾功能不全，13年前开始规律透析（每周3次）。入院前十余天透析过程中间断出现胸闷、气短伴右季肋区不适，不能平卧，未予特殊治疗。入院前4 h患者透析过程中出现胸闷伴呼吸困难，自诉血压最低40/20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），伴有意识丧失。透析室予以补液扩容及去甲肾上腺素治疗后生命体征趋于稳定，但仍伴有喘憋，为进一步救治收入ICU。患者于12年前及10年前先后发现双肾恶性肿瘤，先后2次行肾输尿管切除术，术后规律透析，否认慢性病史，否认食物、药物过敏史。入ICU诊断为“慢性肾功能不全（尿毒症期）、低血容量性休克、肾性贫血（中度）、Ⅰ型呼吸衰竭、低蛋白血症、骨质疏松、双肾输尿管切除术后”。

因患者呼吸困难、喘憋加重、出现意识不清，予以气管插管接呼吸机辅助通气治疗，去甲肾上腺素维持血压，同时行前稀释持续性静脉-静脉血液滤过透析（CVVHDF）治疗，血流速度200 mL/min，透析液1 000 mL/h，置换液1 000 mL/h，超滤量根据每日24 h出入量来设定。入院第6天患者出现发热（39 ℃），痰量较前增多；血常规示白细胞计数（WBC）23.6×109/L，中性粒细胞比例0.853，血小板计数（PLT）47×109/L；降钙素原（PCT）升高至3.59 µg/L。血生化：血肌酐（Cr）77.4µmol/L（规律透析时为268.2 µmol/L），尿素氮（BUN）6.06 mmol/L（规律透析时为12.6 mmol/L），血清白蛋白（ALB）23.2 g/L；氧和指数150～200 mmHg，每日尿量＜100 mL。胸片提示双肺多发斑片影，故肺炎诊断明确，加用哌拉西林钠他唑巴坦钠2.25 g，每6 h 1次（q6h）静脉滴注抗感染治疗。第9天痰培养结果为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，对万古霉素、利奈唑胺、替加环素敏感，考虑患者血小板低，拟加用万古霉素联合哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗。临床药师依据患者实际情况，结合相关指南及文献，为患者制定了详细的给药方案及监护计划。首剂给予万古霉素负荷剂量1 g（20 mg/kg）+生理盐水100 mL 静脉滴注1 h 以上，24 h之后以万古霉素500 mg+生理盐水100 mL维持给药，每24 h 1 次（q24h）。第3 剂给药前30 min 抽血，监测万古霉素血药谷浓度为18.79 mg/L，1 周后监测万古霉素血药谷浓度为18.16 mg/L。给药9 d后患者体温正常，WBC 8.7×109/L，中性粒细胞比例0.699，PLT 上升至116×109/L，PCT 下降至0.57µg/L，复查胸部CT，双肺炎症较前明显好转，患者无胸闷、喘憋，氧合满意，停用万古霉素，改为利奈唑胺600 mg，每12 h 1次（q12h）口服，并将CRRT调整为间歇性肾脏替代治疗，转出ICU继续治疗。1周后随访患者行规律透析治疗，肺炎好转，体温正常。

2 讨论

危重症患者行CRRT时抗菌药物给药方案的制定需考虑CRRT 时影响药物清除的因素，主要包括药物因素、患者的病理生理状态及CRRT 机械参数的影响。

2.1 药物因素 药物本身的特性包括药物的清除途径、蛋白结合率、表观分布容积（Vd）、药物的分子质量、药物的电荷等［3,8-11］。该患者行CRRT 时万古霉素给药剂量的影响因素可能有：（1）药物的清除途径。CRRT 治疗时模拟肾脏功能即引起药物的体外清除，且万古霉素主要经肾小球滤过排出，健康成人在给药后24 h 排泄率为给药量的90%，从万古霉素的清除途径考虑，CRRT治疗可增加其清除速率［12］。（2）溶解性和Vd。根据药物理化性质，CRRT对大多数亲水性药物的清除比较明显。万古霉素属于亲水性抗菌药物，成人表观分布容积可达0.5～1.3 L/kg，较易被CRRT清除。（3）血浆蛋白结合率。由于血浆中蛋白分子质量大（一般大于50 ku），蛋白结合率高的药物不易被CRRT清除。依据万古霉素临床应用中国专家共识（2011 版），对于健康成人，万古霉素的血浆蛋白结合率为30%～55%，而终末期肾衰患者平均降低18%，主要以游离型药物存在于血浆中，易被CRRT 清除。（4）药物的分子质量。现有CRRT中大多是使用高通量透析器或血滤器，可通过10～50 ku 的分子。万古霉素的分子质量为1 485.74，属于水溶性中分子物质，主要以对流方式被清除。

2.2 患者的病理生理状态 危重患者往往合并多脏器功能不全，有可能影响抗菌药物的Vd、清除率和血浆蛋白结合率等，进而影响抗菌药物的PK/PD参数［13］。该患者为终末期肾衰患者，残余肾脏功能对万古霉素的清除作用可忽略。值得注意的是，慢性肾病患者的体内药物清除率是降低的，和急性肾损伤患者初期的病生理状态有很大差别。由于低蛋白血症患者（包括终末期肾病患者）的万古霉素蛋白结合率为19%～29%［14］，可使万古霉素游离药物浓度升高，清除率有所增加，但该患者入院后即补充白蛋白，对其清除率的影响较小。

2.3 CRRT 机械因素 CRRT 机械因素包括CRRT模式与参数、滤过膜的材质及滤器使用时间等。该患者采用前稀释CVVHDF 模式，通过弥散和对流方式清除溶质，对万古霉素的清除远高于普通透析的单一弥散［7-8］，亦为万古霉素给药剂量的考虑因素。2.4 本例患者行CRRT 时万古霉素给药剂量的分析 本例患者为终末期肾病患者，入科后即行CRRT 治疗，治疗期间感染医院获得性MRSA，考虑患者血小板低，应用万古霉素抗感染治疗。从以上对万古霉素的药物因素、患者的病理生理状态及CRRT机械因素方面分析，都充分说明了接受CRRT治疗的危重患者使用万古霉素时需调整剂量，以期达到安全有效的稳态血药谷浓度。本例患者每日尿量＜100 mL，可不考虑残余肾脏清除率，即药物的清除率等同于肝脏清除率加上CRRT 清除率，而万古霉素24 h 内约90%药物由肾小球滤过排泄，肝脏清除率对其影响甚微，因此，CRRT 清除途径成为万古霉素剂量调整的主要影响因素。

《万古霉素临床应用剂量中国专家共识（2012版）》建议：CRRT 治疗时给药剂量为15～20 mg/kg，之后每24 h 追加500 mg 或每48 h 追加1 500 mg 维持，而桑福德抗微生物治疗指南（第44版）推荐万古霉素维持剂量为500 mg，q24h～q48h。多篇文献报道行CRRT治疗的危重患者应用万古霉素时剂量不足，建议首剂给予20 mg/kg，之后以15 mg/kg q24h甚至每12 h给药1次［5-6］。对于MRSA引起的重症肺炎患者，首剂给予负荷剂量有助于万古霉素迅速达到理想的血药谷浓度，因此笔者建议首剂以20 mg/kg给予负荷剂量，同时考虑万古霉素受CRRT 清除影响较大，结合患者的病理生理状态，采取24 h 后以500 mg q24h 维持给药，依据《万古霉素个体化给药临床药师指引》，第3 剂给药前30 min 取血，监测万古霉素血药谷浓度为18.79 mg/L，1周后监测万古霉素血药谷浓度为18.16 mg/L，满足重症患者的万古霉素血药谷浓度维持在15～20 mg/L 范围内的要求［8］，避免了因剂量不足导致细菌耐药、治疗失败和因剂量过高导致肾毒性的发生。