喹诺酮类抗菌药致QT间期延长影响因素的研究进展

李 陆综述，王 雪审校

（1.天津市天津医院药学部，天津300211；2.天津医科大学药学院，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津300070）

社区获得性肺炎（CAP）以发病率高、致病菌耐药性不断增强、随患者年龄增长病死率增加为主要特点，是感染性疾病的主要死亡原因[1]。在我国，社区获得性肺炎常见的致病原为G+菌（革兰阳性菌）中的肺炎链球菌和非典型病原体中的肺炎支原体。治疗方面，由于支原体对大环内酯类抗菌药物的耐药性逐年升高，限制了该类药物的应用。喹诺酮类抗菌药物因其具有抗菌谱广、耐药性低、服用方便等特点，在临床上广泛用于治疗感染性疾病，特别是有“呼吸喹诺酮”之称的左氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星，常被用于治疗社区获得性肺炎等呼吸系统感染性疾病。

随着喹诺酮类抗菌药物在临床上的广泛应用，陆续出现了一些关于其不良反应的文献报道。最严重的莫过于喹诺酮类药物的心脏毒性，有些患者在服用喹诺酮类药物后出现QT间期延长，甚至引发尖端扭转型室性心动过速（TdP），最终导致死亡[2-3]。这些都在一定程度限制了喹诺酮类药物的使用。近年来有学者发现喹诺酮类抗菌药延长QT间期与服药者自身及共用药物等多方面因素有关，本文就喹诺酮类抗菌药引起QT间期延长的机制、影响因素及处理措施等方面做一总结，旨在该类药物的选择上给临床提供参考，保障安全用药。

1 喹诺酮类抗菌药导致QT间期延长的机制

药物引起QT间期延长的发病机制通常为：（1）药物阻滞了心肌细胞上的钾离子通道，使心肌细胞动作电位延长，QT间期延长；（2）心肌细胞钠离子与钙离子内流增强，动作电位时间延长，导致QT 间期延长[4]。

喹诺酮类抗菌药是通过阻断HEGR基因，阻碍了心脏电压门控式通道IKr,延长QT间期。比如，莫西沙星通过阻断心室肌细胞膜上快速激活的延迟整流钾电流，使心肌复极时间及动作电位时间延长，进一步表现为QT间期的延长[5]。

2 喹诺酮类抗菌药导致患者QT间期延长的因素

众所周知，喹诺酮类抗菌药有可引起患者QT间期延长的不良反应，虽然近几年相关报道屡见不鲜，但在该类药物整体不良反应中的发生比例还只能算少见的水平。而且根据学者研究发现，该不良反应的发生概率与患者因素及药物因素两方面有关。

2.1 患者因素 据统计发现，喹诺酮类抗菌药导致患者发生QT间期延长的不良反应可能与患者的种族、性别、年龄及基础疾病4方面有关。

2.1.1 种族对喹诺酮类抗菌药延长QT间期的影响 针对喹诺酮类抗菌药延长QT间期与服药者种族关系的研究，主要集中在莫西沙星上。在24名中国人进行的单盲试验中[6]，发现中国人服用莫西沙星后QT间期有明显的延长。Choi等[7]观察莫西沙星对39名日本和韩国志愿者QT间期的影响，发现其对QT间期延长作用在日本人与韩国人间差异无统计学意义。无独有偶，Morganroth等[8]评估莫西沙星对日本人与高加索人QT间期延长作用的差异，同样发现莫西沙星对两种族人群QT间期影响无显著差异。但Hong等[9]对比韩国人与高加索人服用莫西沙星后QT间期的变化，发现韩国人QT间期延长的程度比高加索人更加敏感。因此，就现有关于种族与喹诺酮类抗菌药物延长QT间期的研究结果，并无法得到一个明确的结论。只是应用莫西沙星时，韩国人QT间期变化可能比较敏感，具体情况还需大量关于药物基因组学的研究。

2.1.2 性别对喹诺酮类抗菌药延长QT间期的影响 喹诺酮类抗菌药对QT间期的延长作用存在性别差异[10]。通过对喹诺酮类药物引发QT间期延长不良反应的报道进行统计发现[11]，女性患者较男性患者更易发生QT间期延长的不良反应（女性占64.3%，男性占35.7%）。进一步对比QT间期延长的程度，应用莫西沙星的女性患者QT间期延长程度比男性平均多3～6 ms。分析原因，可能与药物暴露程度有关，服用同等剂量的莫西沙星，女性血药浓度峰值比男性高40%左右[12]。因此，女性患者在应用喹诺酮类抗菌药，特别是莫西沙星时，更应关注QT间期延长问题。

2.1.3 年龄对喹诺酮类抗菌药延长QT间期的影响 随着年龄的增长，心脏机能呈下降趋势，应用喹诺酮类抗菌药的患者发生心脏不良反应的概率可能呈上升趋势。刘芳等[13]对3 288例喹诺酮类抗菌药导致心脏不良反应病例进行分析，发现应用喹诺酮类抗菌药引发心脏不良反应的患者中，50岁以上患者最多，占全部的76.46%，主要是集中在50～59岁（20.59%）、60～69岁（23.53%） 及 70～79岁（20.59%）3个年龄段。因此，老年人应用喹诺酮类抗菌药时需警惕QT间期延长等心脏不良反应的发生。

2.1.4 基础疾病对喹诺酮类抗菌药延长QT间期的影响 病理研究发现，喹诺酮类抗菌药致QT间期延长的发生率受患者的基础疾病影响。比如，一些患者近期发生肝功能或肾功能恶化，可延缓喹诺酮类药物经肾脏的排泄，使药物浓度增高，增加患者发生QT间期延长的风险；一些患者出现呕吐、腹泻，可导致低钾血症等电解质紊乱，引起IKr通道功能改变，增加发生QT间期延长的风险；患者心力衰竭加重时可引起肾功能恶化、用药增加（如利尿药），使QT间期延长和TdP的危险性增高[14]。张青霞等[15]对患者存在的致QT间期延长的危险因素进行评估，发现1例94岁女性心衰合并社区获得性肺炎患者，应用莫西沙星后QTc由为479 ms延长至515 ms。另有1例患者因病窦综合征准备行起搏器置换术，术前使用左氧氟沙星后，QTc由321 ms延长至453 ms，达到QT间期延长的标准。因此，应用喹诺酮类药物时，应考虑患者的基础疾病及疾病变化情况，防止出现因疾病变化而引起心脏不良反应。

2.2 药物因素 应用喹诺酮类抗菌药发生QT间期延长不良反应的情况，除了与患者自身因素有关，还与药物因素有关。

2.2.1 联合用药对喹诺酮类抗菌药延长QT间期的影响 在临床治疗中，经常会遇到合并用药的情况。应用喹诺酮类抗菌药治疗时，若联合应用其他具有延长QT间期不良反应的药物，可能会增加患者QT间期延长的概率，带来致命心律失常的危险，如服用Ⅱ、Ⅲ类抗心律失常药物、抗精神病药、抗组胺药、大环内酯类抗菌药物（除外阿奇霉素）等[16-17]。这种情况在低钾血症、QTc基线异常、结构性心脏病、高龄及女性患者中比较多见[18-19]。

2.2.2 不同喹诺酮类药物对QT间期的影响 不同喹诺酮类抗菌药引发QT间期延长的不良反应发生率也略有不同。对比4种氟喹诺酮类抗菌药物导致QT间期延长的发生率，发现其确实存在差异，司帕沙星＞加替沙星=莫西沙星＞环丙沙星[20]。随后，司帕沙星因可导致QT间期延长，甚至出现TdP的比例较高，存在安全问题而撤市。Frothingham分析1996年1月-2001年2月，喹诺酮类药物诱发TdP的病例报道，发现加替沙星诱发TdP的概率远大于左氧氟沙星和环丙沙星。此3种药物中，服用环丙沙星出现TdP的概率最低[21]。由此，提示我们在喹诺酮类药物选择上需要考虑品种安全性差异。

3 喹诺酮类抗菌药心脏不良反应的预防及治疗

3.1 喹诺酮类抗菌药心脏不良反应的预防 在使用喹诺酮类抗菌药前，应详细了解患者的病史和药物过敏史，是否存在高血压、冠心病、心律失常等疾病；对于存在冠心病、心律失常、电解质紊乱、高龄及其他危险因素的患者，应尽量避免应用喹诺酮类抗菌药。如必须应用，应尽量除去危险因素，注意监测心电图及电解质水平，发现异常及时进行相应处理措施，避免严重后果[22-23]。

3.2 喹诺酮类抗菌药心脏不良反应的治疗 应用喹诺酮类抗菌药发生心脏不良反应时，应立即给予有效处理：如静脉给药者立即停药，口服或外用药者避免再次给药；根据患者的病情，可给予吸氧、镇静、抗心律失常等措施，并观察患者的症状、体征直至缓解[24]。

综上所述，虽然喹诺酮类抗菌药因其抗菌作用强等优点被广泛应用，其致QT间期延长，诱发TdP的严重不良反应不容忽视。应严格关注危险因素，识别高发人群，尽量预防此类严重不良反应的发生，确保安全合理用药。