苦参在银屑病中的应用及研究进展*

吕宏蓬 ，刘 欣 ，孟 旭 ，陈维文 ，鲜馥阳 ，季云润 ，李亚帆 ，张广中

（1首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010；2北京中医药大学，北京 100029；3北京市中医研究所，北京 100010）

苦参（Sophora Flavescens Ait.）主产于中国河北、河南、山东等地，为豆科植物苦参的干燥根，具有清热燥湿、解毒杀虫、利水消肿的功效。最初记载于《神农本草经》：“味极苦，性寒。”[1]《滇南本草》中记载：“凉血，解热毒，疥癫，脓窠疮毒。疗皮肤瘙痒，血风癣疮，顽皮白屑，肠风下血，便血。消风，消肿毒，痰毒。”[2]现代药理发现，苦参具有抗心律失常、抗心肌纤维化、抗肿瘤、抗炎、抗病原微生物、抗肝损伤作用，同时可以调节免疫系统和神经系统。临床中多用于银屑病、湿疹、麻风等皮肤疾病的治疗，也常用来治疗痢疾、黄疸、下消化道出血等消化系统疾病，白带异常、滴虫性阴道炎等妇科疾病。

银屑病是一种以红斑鳞屑为主要临床表现的慢性炎症性皮肤病，具有反复发作、迁延难愈的特点。银屑病病因复杂，目前主流观点认为它是一种以T淋巴细胞介导的炎症反应性疾病[3]。目前认为银屑病与机体免疫功能异常、炎症相关因子浸润、细胞异常增殖与凋亡等因素相关。历代医家对银屑病的病因病机认识也不尽相同，《诸病源候论》记载：“干癣但有匡郭，皮枯索痒，搔之白屑出是也，皆由风湿邪气，客于腠理，复值寒湿与血气相搏所生。若其风毒气多，湿气少，故风入深，故无汁，为干癣也，其中亦生虫。”[4]总体对银屑病的发病机制认为风、寒、湿、热邪等因素导致。现代医家对银屑病的病因病机有独到的见解，赵炳南[5]认为本病多因情志内伤，气机失调，郁而化火，或复感风热毒邪，毒热伏于营血而发病。金起凤[6]则认为“血热毒盛”是本病的核心。张作舟[7]认为毒热相搏，脉络不通，病邪客于腠理，毒热与血瘀搏结则生红斑鳞屑。张志礼[8]提出“毒邪”也是重要发病因素。苦参可应用于抗肿瘤、抗病原微生物、抗心律失常及抗炎的治疗中[9]，同时也广泛应用于银屑病的治疗中，尤其在临床中病机为热毒炽盛、湿热蕴结时，往往疗效显著。笔者从临床应用、有效化学成分、现代药理学三方面进行探讨，为进一步研究苦参治疗银屑病的作用机制提供新的思路。

1 含苦参的复方治疗银屑病的临床研究

1.1 含苦参的复方用于内治 苦参具有清热解毒、除湿止痒的功效，广泛应用于银屑病内服中药方剂中。银屑病常用口服中成药消银颗粒（土茯苓、草河车、槐花、白花舌蛇草、紫草、水牛角、白茅根等）中含有苦参，具有清热解毒，凉血消斑的功效。消银颗粒配合窄谱中波紫外线（NB-UVB）治疗寻常型银屑病对照单纯使用窄谱中波紫外线治疗方法可明显降低患者PASI评分及血清中肿瘤坏死因子（TNF-α）及白介素 17（IL-17）、白介素-23（IL-23）炎性细胞因子水平，还可明显降低不良反应发生率和复发率[10]。消银1号（水牛角、生地、苦参、金银花、生地榆、生槐花、赤芍、昆明山海棠等）可以改善银屑病样模型豚鼠红肿、鳞屑等类银屑病样外观，同时还可降低皮损组织中的IL-17、白介素-18（IL-18）的表达，在临床试验中也得到相同的结果[11]。杨素清等[12]观察燥湿苦参汤与复方青黛丸口服治疗寻常型银屑病湿热证，其中治疗组燥湿苦参汤PASI评分较对照组复方青黛胶囊疗效改善显著。

1.2 含苦参的复方用于外治 中药外治法常见于皮肤病的治疗，其用药种类与用药途径丰富，临床效果佳。中药外治法理论起始于《黄帝内经》，其后不断发展，在《医学源流论》[13]中提出中药外治法的机理在于中药经皮肤腠理吸收之后输布全身经络腧穴，从而对机体本身起到治疗作用。近年来使用中药外治法治疗银屑病的研究较多，具有较好的临床疗效。白疕消软膏（大黄、黄柏、苦参、红花、全蝎等提取液）局部外用于小鼠尾部可明显促进尾部鳞片表皮颗粒层形成，且药物浓度越高促进作用越明显[14]。苦参汤出自《疡科心得集》[15]，由苦参、蛇床子、白芷、金银花等组成，具有“一切疥癫疯癣，洗之并佳”之功效。魏秀兰等[16]观察苦参方加减抗微生物疗效，与2%酮康唑洗剂外洗分别治疗头部银屑病，其中苦参方加减外洗疗效优于酮康唑洗剂组，同时还可降低不良反应。消银药浴方（苦参、大黄、蛇床子、乌梅、白藓皮等）是根据苦参汤加减化裁而来，加强其解毒杀虫、止痒润燥的功效。相关研究表明，消银药浴方配合口服消银方（苦参、漏芦、大青叶、白花蛇舌草等）治疗寻常型银屑病在临床上有效率高达90.9%[17]。

1.3 含苦参的制剂用于注射 中药注射液是经现代药理学与传统中药学相结合而成的新型中药剂型，具有成分明确、作用直接、相对安全可靠的优势，目前广泛应用于临床治疗。复方苦参注射液（商品名：岩舒，山西振东制药股份有限公司）主要成分为苦参和土茯苓，具有清热利湿解毒、散瘀消癥止痛的功效。目前主要应用于治疗癌性疼痛与降低放化疗不良反应，随着复方苦参注射液在临床中的不断应用，其临床应用范围也不断扩大，包括抑制炎症的发展、调节机体免疫等应用[18-19]。也有研究发现雷公藤多甙联合复方苦参注射液可以明显提高寻常型银屑病患者有效率[20]。在治疗红皮病型银屑病中联合使用复方苦参注射液相比单纯使用胸腺五肽及美能注射液可以更好的改善患者PASI评分[21]。

2 苦参的有效化学成分研究

苦参植物中成分具有多样性，且生物活性显著。最早从苦参中分离出来的有效成分为苦参碱。目前为止，从苦参中发现的化学成分主要包括生物碱、黄酮、三萜皂苷、长链脂肪酸类等成分，目前认为生物碱类和黄酮类是苦参中主要的生物活性成分，其中生物碱类以苦参碱型为主，其中对苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱临床研究较为深入。王雪芳等[22]使用苦参碱干预低镁诱发豚鼠心律失常模型，发现苦参碱可以降低豚鼠模型低镁诱发的心律失常。Jin[23]通过动物试验研究发现，苦参中的异戊烯基黄酮化合物抑制前列腺素2（PGE2）与一氧化氮（NO）产物达到抑制慢性炎症反应的功效。氧化苦参碱还可通过抑制肠癌RKO细胞中E-cadherin基因的表达，进而抑制细胞增殖[24]。

3 苦参提取物治疗银屑病的现代药理学机制研究

苦参提取物对银屑病治疗作用大致体现在4个方面：1）调节机体免疫功能。2）抑制角质细胞增殖。3）抑制血管生成。4）促进细胞凋亡的作用。

3.1 调节机体免疫功能 银屑病的病因复杂，目前多数学者认为该病为与多种基因相关联的遗传免疫异常性疾病[25]，近年来在银屑病炎症相关因子及信号通路研究较多，发现中药可以有效的抑制炎症相关因子及阻滞信号通路，因此在临床中治疗中取得很好的疗效。苦参可以清热解毒，其在现代药理学中具有抗炎的功效。在Th17所诱导的角质形成细胞（HaCaT）中，通过苦参碱的干预，可以抑制白介素-17受体A（IL-17RA）、白介素-21受体（IL-21R）及白介素-22受体1（IL-22R1）在细胞中的表达，进而抑制了IL-17、白介素-21（IL-21）及白介素-22（IL-22）诱导发生炎症反应[26]。另外，苦参碱还可以通过干预 HaCaT 降低白介素-6（IL-6）、白介素-8、P物质（SP）、巨噬细胞炎性蛋白（MIP3α）及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达，同时还可降低p38MARK磷酸化进而抑制该信号通路的表达，进而影响其诱导的炎症反应[27]。也有研究发现苦参煎可以对降低大鼠血清中丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）的表达，与 SB203580（p38MARK 激酶拮抗剂）具有相同的功效[28]。苦参中的有效成分苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱可以抑制巨噬细胞活性，进而抑制对TNF-α的分泌，且具有浓度依赖性[29]。通过静脉滴注氧化苦参碱，治疗前后患者皮损中炎症细胞浸润明显减少，炎症细胞计数降低[30]。王欣[31]使用阿维A胶囊联合苦参素干预老年银屑病患者，治疗前后血清中γ-干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2）、TNF-α水平的影响降低，且优于单纯使用阿维A胶囊治疗组。

由此可见，苦参有效成分对银屑病相关炎症因子及相关炎症信号通路具有抑制表达作用，在体内及体外研究中均得到相同的结果，这为苦参应用于临床抑制银屑病炎症反应提供基础。

3.2 抑制角质细胞增殖 角质细胞异常增殖是银屑病病理特征之一，大量鳞屑的生成源于角质层的过度增殖。HaCaT细胞是正常突变的永生化人角质形成细胞株，可以作为银屑病的研究模型。在治疗银屑病的中药方剂中，陶春蓉等[32]针对白疕软膏中组成药物（大黄、黄柏、黄精、苦参提取液）不同浓度中药提取液对HaCaT细胞增殖影响进行探究，发现4种药物不同浓度提取液对HaCaT细胞的增殖产生不同程度的抑制，随着浓度的升高，抑制增殖作用越强。其中苦参单味药提取液在中剂量时对HaCaT细胞的存活率为57.24%，同等剂量的甲氨喋呤干预组对HaCaT细胞的存活率为41.94%，苦参提取液优于甲氨喋呤。高剂量苦参单味药提取液对HaCaT细胞的存活率为31.39%，可以看出苦参及其他3种中药可以直接抑制HaCaT细胞的增殖。氧化苦参碱也可以抑制HaCaT细胞的增殖，王东英等[33]为了探究氧化苦参碱及丹参酮治疗银屑病的机制，发现不同浓度氧化苦参碱对HaCaT细胞增殖具有有抑制作用。

苦参可以抑制HaCaT细胞的增殖，由此可推测苦参及其有效成分可以抑制银屑病患者角质形成细胞的过度增殖。角质形成细胞作为一种介导皮肤炎症的重要免疫细胞，其激活状态下可促进炎症因子、黏附因子及血管新生相关因子的分泌[34]。因此，有效抑制角质形成细胞的增殖可以进一步影响到银屑病的发生及发展。

3.3 抑制血管新生作用 血管新生作为银屑病病理的另一大特点，临床症状表现为红斑，鳞屑剥脱后可见点状出血。银屑病相关的血管新生细胞因子较多，包括血管内皮新生因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）等细胞因子，这些细胞因子参与到银屑病血管新生的环节中，有很多研究表明中药可以调节血管新生因子以达到治疗银屑病的目的[35-36]。陈锡欣等[37]选择VEGF-a，TEK，KDR等6个与血管新生密切相关的靶点组成受体，以126种苦参黄酮类化合物作为配体，通过应用分子对接技术虚拟筛选出37种潜在可抑制血管新生化合物，为血管新生抑制剂药物研发提供参考。有研究发现苦参黄酮（KD）可以通过抑制人脐静脉内皮细胞（EC304）的增殖、迁移、黏附及管样结构形成从而抑制血管生成，同时发现KD可能将细胞周期阻滞于G2/M期且抑制细胞内H2O2产生，从而抑制血管生成过程[38]。侯国升等[39]发现通过氧化苦参碱的干预，银屑病患者外周血VEGF水平及靶皮损中表皮细胞有丝分裂指数均有下调，同时还可以降低。并且不同浓度的氧化苦参碱对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）与鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）的生成均有抑制作用，其中氧化苦参碱对CAM小血管抑制效果优于对大血管的抑制[40]。

苦参有效成分不但可以抑制血管新生相关细胞因子，同时还可以通过影响细胞周期从而抑制细胞增殖、迁移等活动，从而可以改善银屑病微循环条件，成为银屑病的治疗靶点。

3.4 促进细胞凋亡作用 细胞凋亡异常近年来不断成为探究银屑病病因及治疗的热点。银屑病有关的细胞凋亡因子在疾病发生、发展的过程中起到重要的作用。半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3（Caspase-3）蛋白参与银屑病角质形成细胞的凋亡过程，以往研究发现，银屑病患者皮损处Caspase-3蛋白的表达要高于正常人[41]。原癌基因蛋白（Bcl-2）作用于细胞中线粒体进而抑制细胞凋亡，Bax为Bcl-2的同源类似物，两者结合形成的二聚体可以抑制细胞凋亡[42]。Fas/FasL属于肿瘤坏死因子/神经生长因子受体家族成员，FasL为Fas的天然配体，Fas与FasL结合激活细胞凋亡[43]。Bcl-2/Bax与Fas/FasL作为两条经典的银屑病细胞凋亡相关通路，在国内外银屑病相关研究中均有报道[44-45]，银屑病皮损中Bcl-2的表达明显低于正常皮肤，同时Fas、FasL的表达增强，且在正常的表皮中Fas、FasL基本不表达。使用不同浓度的苦参碱干预HaCaT细胞，测定各浓度下细胞增殖情况及细胞中Bcl-2/Bax和Fas/FasL的表达，发现高浓度苦参碱可以明显抑制HaCaT细胞的增殖，同时各浓度的苦参碱可以上调 Bax、Fas、FasL，下调 Bcl-2，这可能是苦参碱治疗银屑病的作用靶点之一[46]。

苦参碱与氧化苦参碱可以通过调控Bcl-2/Bax和Fas/FasL细胞凋亡信号通路干预银屑病角质形成细胞与血管内皮细胞的异常增殖，进而改善银屑病患者的临床症状。目前对于苦参及其有效成对银屑病细胞凋亡相关研究较少，而在肿瘤细胞凋亡中的研究较多，国内外有研究54中有报道苦参碱及氧化苦参碱可以通过影响其他凋亡分子（Bak、Puma、Bim等）及凋亡蛋白（caspase家族蛋白、IPA家族蛋白等）抑制肿瘤细胞增殖[47]，鉴于银屑病与肿瘤疾病病理基础类似，推测苦参及其有效成分苦参碱与氧化苦参碱可能抑制银屑病细胞凋亡相关因子与蛋白的表达，还需要大量的研究等待证实。

4 结语

苦参广泛应用于银屑病的治疗中，其用药形式丰富多样，包括口服、外用及静脉注射等。苦参中的化学成分复杂，目前对苦参碱类及黄酮类化合物的研究较多，在治疗银屑病机理的研究中也有涉及。苦参有效成分提取物具有调节机体免疫、抑制角质细胞增殖、抑制血管生成、促进细胞凋亡等作用，通过以上作用达到改善银屑病患者机体环境的失衡。苦参成分复杂，目前很多药理机制的研究尚未明确，因此，深入探讨苦参对银屑病的药理作用及相关机制，为银屑病的临床治疗和新药开发提供科学依据。