人二氢乳清酸脱氢酶抑制剂在抗炎方面的研究进展

任小利 杨鴻艳 林思园 叶磊 于齐涛

摘 要：一直以来，炎症都是人类生活的一大杀手，面对炎症问题的愈发严重，研究抗炎方面的藥物迫在眉睫。近年来，研究表明人二氢乳清酸脱氢酶（human dihydroorotate dehydrogenase，hDHODH）与多种炎性疾病有着密切的关系，抑制hDHODH可以抑制炎症的发生发展。本文结合前期研究，就hDHODH抑制剂在抗炎方面的研究做一综述。

关键词：炎症;人二氢乳清酸脱氢酶;抑制剂

炎症是机体自我保护性反应的一项指标，但是持续的炎症反应会对自身的组织产生损害，导致他们功能的丧失、肿瘤甚至是死亡。近年来研究表明，人二氢乳清酸脱氢酶（hDHODH）抑制剂在抗炎方面有着显著的疗效，本文将近年来以人二氢乳清酸脱氢酶（hDHODH）作为靶点的抗炎抑制剂进行综述。

1 DHODH简介

DHODH催化嘧啶核苷酸从头合成途径中的第4步反应，它是一种黄素依赖的线粒体酶[1]。DHODH分为两个家族：Ⅰ型和Ⅱ型，位于细胞质膜内侧、细胞质内的是Ⅰ型，它主要存在于低等真核生物、原核生物体内，其电子受体是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、延胡索酸酯;位于原生动物、哺乳动物线粒体内膜上的是Ⅱ型，它们以辅酶Q为电子转移的受体，人二氢乳清酸脱氢酶（hDHODH）就属于Ⅱ型[2]。

2 hDHODH抑制剂

hDHODH抑制剂是通过抑制hDHODH的活性从而使细胞内的嘧啶核苷酸耗竭，进而抑制炎性细胞的增长，这说明hDHODH是抗炎性疾病的治疗靶标，因此，hDHODH新型抑制剂的开发和研究具有重要意义。

2.1 来氟米特

来氟米特是第一个也是唯一一个被FDA批准用于治疗临床疾病的hDHODH抑制剂，它是5-甲基异恶唑-4-甲酰胺的衍生物[3]。它通过抑制嘧啶全合成途径中的二氢乳清酸合成酶，从而使增值的淋巴细胞和B细胞得到抑制。此外，它还能直接抑制酪氨酸激酶的活性，抑制核因子-KB的活性和基团的表达，抑制细胞因子、黏附分子的表达等[3]。来氟米特具有多环节作用特点，并具有抗炎、抗病毒作用，早在1988年就被FDA批准用于治疗类风湿关节炎。但长期服用此药会引发较大不良反应：如腹泻、高血压、皮疹，严重的会导致肝功能损伤[3]。

2.2 布喹那

布喹那是一种6-氟-3-甲基-4-喹酸钠盐，与hDHODH靶点相互作用，它的药理活性比较广泛，于1986年用于治疗肿瘤，1988年用于治疗银屑病、1990用于类风湿性关节炎的Ⅰ期临床试验，布喹那联合铂式环孢霉素A给药时，会引起白细胞和血小板的减少及黏膜炎等不良反应[4]。

2.3 特立氟胺

特立氟胺（A771726）是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，是来氟米特在人体中的活性代谢产物。A771726通过抑制淋巴细胞嘧啶的从头合成，使激活状态下的细胞无法满足生长需要，进而抑制淋巴T细胞和淋巴B细胞的增殖。目前，特立氟胺处于治疗多发硬化症的Ⅱ期临床试验阶段。特立氟胺可以非竞争性的、特异性的、高效性的抑制线粒体内DHODH的活性。

3 结语与展望

综上所述，hDHODH抑制剂是通过抑制嘧啶核苷酸的从头合成，从而影响细胞周期的生长以及线粒体的功能，进而抑制炎性细胞增殖和生长，最终诱导炎症细胞凋亡[5]。除了上述的这些化合物，目前尚有一些其他的hDHODH抑制剂，主要包括喹诺酮及其衍生物、三唑并嘧啶衍生物、苯醌类衍生物等[5]。虽然这些hDHODH抑制剂并没有得到很大的开发和应用，但在一定程度上对hDHODH抑制剂的研究提供了更多思考，为它后续的研究奠定了基础。就目前研究情况来看，hDHODH作为抗炎疾病药物的靶点研究发展并不多，它还有着广阔的开发前景。我们可以对其进行深入研究，把已开发的药物进行优化提高它的特异性和活性，减少不良反应，并在此基础上发展新型hDHODH抑制剂，从而更好的治疗炎症类疾病，造福于人类。

参考文献：

[1]任小利，孟江平，崔莉莎，等.人二氢乳清酸脱氢酶蛋白的表达、纯化及其与新型抑制剂的晶体结构[J].中国生物化学与分子生物学报，2019，35（7）：786-793.

[2]Hansen M，Le Nours J，Johansson EVA，et al.Inhibitor binding in a class 2 dihydroorotate dehydrogenase causes variations in the membrane-associated N-terminal domain[J].Protein Sci，2004，13：1031-1042.

[3]Gong YH，Liu L，Qi TT，et al.Design，synthesis and structure-activity relationship studies of human dihydroorotate dehydrogenase inhibitors[J].Yao Xue Xue Bao，2017，52（2）;264-270.

[4]Wang JW，Diao YY，Zhu JS，et al.Biological evaluation of quinolone derivatives as inhibitors of human dihydroorotate dehydrogenase[J].Med Chem Commun，2016，7（5）：853-858.

[5]人二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的筛选及复合物晶体结构研究[D].华东理工大学，2015.

基金：重庆市长寿区科技计划项目（CS2019042）;重庆化工职业学院大学生创新创业训练计划项目（HZY201914315023）资助

作者简介：任小利（1987-），女，汉族，重庆人，硕士，讲师，研究方向：新药研发。