心肾综合征的生物标志物研究进展

陈霞 苏鹏宇

(华北理工大学研究生学院，河北 唐山 063000)

心脏和肾脏之间存在密切联系，当其中一个器官功能损害时会影响另一个器官功能，目前被定义为心肾综合征(CRS)〔1〕。心功能不全时通过心输出量的下降、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活、中心静脉压的升高等导致肾损害，如肾灌注下降、肾血管阻力增加、肾瘀血，从而出现肌酐升高、蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)下降等；反之，肾功能不全时因RAAS激活、高钾血症、钠水潴留留等导致心肌劳损、纤维化、重塑，甚至心肌细胞坏死，反映心脏损害的标志物出现异常，如肌钙蛋白(cTn)、B型利钠肽(BNP)。依据Rcono等〔2～4〕对CRS定义所使用的标准，国内急性失代偿心衰患者发生急性CRS的概率为32%～44%。为尽早发现、有效诊治CRS，生物标志物成为研究热点。我们就CRS的生物标志物进行综述。

1 心肌细胞损害标志物

cTn是心肌肌肉收缩特有的调节蛋白，cTn由三种不同亚基组成，cTnT、cTnI、cTnC。目前常用于实验室诊断的是前两种亚基。有研究表明，在不合并心脏疾病的慢性肾功能不全患者中，血浆中cTn浓度也会升高，且cTnT的水平要高于cTnI的水平〔5〕。亦有报道提示，慢性肾功能不全患者cTn浓度的增高是由亚临床的心肌损害所致〔6〕。进一步总结最近使用各种阈值确定个体研究的荟萃分析，在接受透析治疗的慢性肾功能不全患者中，增加cTnT浓度与心血管死亡率的风险比为3.31(95%CI1.81～5.43)；增加cTnI浓度与心血管死亡率的风险比为4.21(95%CI2.01～9.20)〔7〕。研究建议检测cTn浓度来预测晚期肾脏疾病(CKD)患者的病死率〔8〕。随着心肌损伤标志物检测的敏感度、特异度增高。高敏cTn(hs-Tn)可检测到明显心肌坏死；当连续测量hs-Tn时，发现它还能为心血管的不良预后及有害的左室重塑提供独立风险信息〔9〕。Hasegawa等〔10〕对GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2的442例CKD患者研究发现，hs-Tn水平不但是心脏事件的独立预测因子，还是一个有希望的风险分层工具〔10〕。

2 心肌劳损标志物

BNP和N-末端BNP(NT-proBNP)是目前最常用的心衰生物标志物。肾功能不全时，GFR下降、RAA系统激活，出现水钠潴留、血流动力学改变、心脏前后负荷过重，导致心肌劳损，相应标志物增高。在GFR阈值为60 ml/min的肾功能损害患者中，血浆中的BNP和NT-proBNP的浓度是增高的〔11〕。有研究显示，对43例接受肾脏代替治疗患者的5年追踪，发现肾功能不全晚期NT-proBNP的浓度更高；NT-proBNP浓度>1 345 ng/L对心血管事件的生存率提供有意义的预测价值；BNP浓度>140 ng/L对透析患者有重要的独立预测价值〔12〕。对213例CKD患者透析前调查结果表明，BNP可能是一个潜在有价值的盐敏感性的标志，而高盐敏感性可以促进CKD患者的动脉粥样硬化〔13〕。除BNP和NT-proBNP之外，一些新的生物标志物也逐渐得到关注，如中间片段心房利钠肽原(MR-proANP)、人肾上腺髓质中段肽(MR-proADM)、和肽素等。因 MR-proANP 具有良好的稳定性和敏感性，临床实验〔14〕证实其价值优于BNP和NT-proBNP。von Haehling 等 评估了 MR-proANP 在慢性心力衰竭(CHF)患者中的预测价值。在对35例心力衰竭患者血清MR-proADM与BNP的研究中发现，MR-proADM与BNP可一起作为CHF诊断、分级及治疗效果评价的有效指标〔15〕。近年来研究〔16〕发现和肽素(精氨酸加压素的替代品)在晚期心力衰竭的预后判断方面甚至优于BNP和NT-proBNP。Krane等〔17〕研究显示，在肾损害患者中和肽素浓度与冠状动脉和全因死亡率独立相关，而在肾功能正常的对照组中无明显相关性。

3 心肌纤维化和重塑标志物

心肌纤维化和重塑是导致心力衰竭发病和死亡的重要原因。CKD患者出现肾小球压力增高、肾小管间质损害、肾纤维化后，导致持续炎症和氧化应激状态，出现活性氧增加、RAA系统激活，肿瘤生长因子增加，导致肌成纤维细胞活跃、胶原蛋白增加及细胞外基质蛋白产生，心肌纤维化的标志物也随之增高。在对216例伴或不伴慢性肾功能不全患者的研究发现，心肌纤维化达12%，且在CKD分期为3～5期的患者中，则高达77%〔18〕。在这方面目前研究的热点是可溶性基质裂解素(sST)2和半乳糖凝集素(Gal)-3。基质金属蛋白酶(MMPs)也跟心肌纤维化、重塑发生机制有密切联系。研究显示心力衰竭患者血清sST2水平明显升高，升高水平与心力衰竭程度显著相关〔19〕。2013年美国心脏病学会基金会和美国心脏协会心力衰竭指南中指出sST2可预测心力衰竭患者的入院和死亡概率，还可在利钠肽指标之上提供附加的预后信息〔20〕。在对761例心力衰竭住院患者的1年追踪，结果发现sST2提高了死亡率的预测，且不受肾功能的影响〔21〕。目前Gal-3在肿瘤方面研究的较多，而它在纤维化方面的影响也很重要。高浓度的Gal-3可独立预测心肌纤维化〔22〕。Gal-3除了导致心肌的纤维化，还影响肾脏纤维化。在肾脏损害的动物实验模型中，表明肾脏Gal-3表达的增高与肾脏纤维化、炎症及损害存在并行关系〔23〕。最后，关于MMPs的研究中也提到，MMPs在动脉斑块的稳定性、心室重构及心肌凋亡中有重要作用。研究表明MMPs和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)是心肾纤维化的基础调节物和病情进展的介质〔24〕。在分别对2～20个月的雄性菲舍尔大鼠分组研究显示，心肾纤维化是受一组被称为MMPs的酶所调节的，且MMPs能降解细胞外基质蛋白〔24〕。

4 肾脏标志物

在反映肾损害的标志物中常用的有蛋白尿、血清肌酐(SCr)。而最新研究较多的标志物包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运转蛋白(NGAL)、血清胱抑素(SCys)C。 在心肾综合征(CRS)患者中，当心输出量下降后由于血流动力学失调、神经-激素机制激活及内皮功能障碍等因素，导致肾灌注压降低和肾静脉阻力增加，出现肾损害，血、尿中肾脏标志物相继异常。大多数心力衰竭患者会出现蛋白尿，这可能与肾灌注降低、肾静脉充血有关〔25〕。蛋白尿也被认为是广泛内皮功能障碍的标志物〔26〕，而内皮功能障碍可导致血管收缩、后负荷增加〔27〕。多个研究发现，增高的Cr值与心功能不全有关联。在对80例急性心肌梗死患者的对照研究发现，Cr增高是影响心肌梗死患者临床疗效和预后的独立危险因素〔28〕。Cr对于反映GFR是一个相对欠敏感的标志物，只有当肾小球滤过功能降至正常人1/3时，Scr才明显增高，故不能反映早期肾功能受损情况。Cr的劣势：对许多变量有依赖；换言之许多肾功能的独立因素会影响其水平，包括：年龄、性别、肌肉质量及新陈代谢等〔29〕。蛋白尿的劣势：缺乏对急性肾损伤的特异性〔27〕。故研究、探讨新的生物标志物不容忽视。在发现GFR<60 ml/min的严重肾脏疾病患者方面，SCysC显著优于SCr〔30〕。血浆中CysC的水平对于CRS和心力衰竭的死亡率是一个强烈的、独立的标志物〔31〕。在CHF患者中，SCysC水平与心室功能障碍有直接关系，且建议将SCysC作为一种预测因素〔32〕。近年来，NGAL作为一种新的肾损伤标志物备受关注。由Haase等〔33〕做的Meta分析说明中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)对于亚临床的急性肾损伤能起到早期预测作用。在意大利，研究发现血浆NGAL可以提高急性肾损伤的最初临床诊断〔34〕。NGAL水平与多种肾脏标志物相关，如肌酐、CysC和蛋白尿等〔35〕。

5 系统炎症和氧化应激标志物

在心力衰竭和慢性肾功能不全患者病程进展中，系统炎症反应是一个共同的、重要的发病机制〔36，37〕。氧化应激是抗氧化剂与活性氧之间平衡失调后激活炎性细胞因子如细胞介素(IL)-1β、IL-6及肿瘤生长因子(TNF)-α所致〔38〕，而这些炎性细胞因子在CHF和CKD患者的细胞损害和功能障碍方面起关键作用〔39〕。在活的有机体内，异丙肾上腺素刺激诱导的β肾上腺素能动物实验研究发现，心肌细胞和心脏血管中促炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA表达增加〔40〕。Rogacev等〔41〕在对438例CKD患者调查表明，IL-1β、IL-6及TNF-α水平都有相应增加。C反应蛋白(CRP)是急性期炎症反应物；相比在系统慢性炎症状态，它可能只是轻度升高。然而，由于CRP与心脏疾病的相关性及作为CHF、冠状动脉疾病预后价值的一个标记，其目前已得到显著关注〔42，43〕。接受血液透析且CRP持续升高的CKD患者中，多因素分析显示CRP水平显著升高可预测左心室功能不全和心肌肥厚〔44〕；且这种患者较高的CRP水平与死亡风险增加相关〔45〕。降钙素原(PCT)是由细菌内毒素、TNF-α、IL-6等因素作用于肝、肾、肺的神经内分泌细胞或特殊细胞而产生，它对细菌感染的诊断具有较高的准确性。越来越多的证据支持PCT检测用于心血管疾病患者包括可能的心脏衰竭，疑似心内膜炎，急性冠脉综合征等〔46〕。

心肾综合征的病理生理过程复杂，通过单一的生物标志物去判断病情是不可取的，我们要综合心脏、肾脏及系统炎症等各个角度、方向的标志物去全面考量。尽管目前国内外在CRS研究中，对相关标志物有一定认识，但这些认识还不足以广泛应用于临床检测。我们需要更多的研究来找寻最适合的生物标志物，为临床对心肾综合征的诊治及病情评估与预测提供辅助。