2型糖尿病与阿尔茨海默病相关性机制的研究进展

2019-01-10 09:52刘敏谭丽阳张军唐伟
中国老年学杂志 2019年3期
关键词:胰岛线粒体功能障碍

刘敏 谭丽阳 张军 唐伟

(大连大学附属新华医院神经内科,辽宁 大连 116021)

2型糖尿病(T2DM)是非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM),成人型糖尿病(DM),主要以β细胞功能障碍和胰岛素抵抗为特征〔1〕。根据疾病防控中心(CDC)的统计,美国2010年新诊断的DM患者达1 700万,是1990年的3倍。DM影响了2 900万美国居民,每年花费245美元。T2DM与肥胖、慢性炎症,细胞毒性,急性期蛋白产生,肿瘤坏死因子(TNF)-α等均相关〔2〕。近期,相关〔3〕研究把T2DM作为阿尔茨海默病(AD)的一个危险因素,对其进行一些前瞻性病例对照研究,结果显示,T2DM与AD之间并无相关性,但有35%的AD患者患有T2DM。相关数据显示,除年龄外,T2DM是AD的一个独立危险因素,促使AD早发。一项心脑血管健康研究〔4〕的调查显示,仅患T2DM的患者发生痴呆的危险性较小,然而,当DM和载脂蛋白(Apo)E共同存在时,痴呆发生的风险相对较高,ApoE是散发AD的相关危险因素。总之,流行病学数据〔1〕显示,T2DM和其他心脑血管疾病危险因素增加了AD患者的发病率,并且降低了AD的发病年龄。

1 T2DM

T2DM是一种胰岛信号通路障碍导致的代谢性疾病。胰岛素靶器官糖摄取降低,脂肪酸代谢障碍,导致自由脂肪酸的代谢增长,引起慢性高血糖,慢性炎症,甚至进展为心血管及神经功能障碍〔1〕。95%以上的T2DM患者有局部淀粉样蛋白的沉积,主要由胰淀素组成〔5〕。胰淀素和胰岛素都是由胰岛β细胞分泌,淀粉样蛋白分布的广度和胰岛β细胞丢失的程度均与DM严重程度相关。病理研究〔6〕显示T2DM与胰岛淀粉样多肽寡聚物的聚集相关。体外实验〔7〕证实,相关混合物可抑制胰岛淀粉样蛋白的聚集和毒性,但仍需进行动物实验和临床试验。T2DM的发病率日益增高,对其更加关注,随着治疗方法的改善,DM患者生存时间延长,其并发症愈发明显。DM患者具有高发认知功能障碍的风险,因此更易发生AD,在过去的几十年,AD的发病率增长了一倍〔8~10〕。某种角度说,AD是T2DM的一种并发症,有学者称AD是3型DM〔11〕。

2 AD

AD主要以慢性渐进性的痴呆和大脑皮层与海马的萎缩为主要特征的老年退行性病变。与应激、脑血管病、慢性缺氧、年龄、饮食等相关。主要病理特点为细胞外的Aβ沉积和细胞内的tau纤维缠结〔8〕。多为散发型,散发的AD病因不明,有许多假设的理论如乙酰胆碱缺乏、tau蛋白过度磷酸化,Aβ沉积等。老年斑及神经纤维缠结的积累与疾病的进程呈正相关。其中Aβ学说是至今研究最好、最持久的,然而通过大量的临床试验,阻止Aβ形成和聚集,增强Aβ清除均无进展。如今提出一些新的理论,如血管功能障碍,氧化应激及神经炎症,是AD的始动因素,这些因素导致Aβ的增加,神经纤维缠结,导致神经元损伤,增加氧化应激和线粒体损伤,诱发炎症过程,最终成为持久和慢性炎症,导致tau蛋白的过度磷酸化,引起AD〔12〕。近期的许多研究〔13〕表明T2DM是AD的重要危险因素之一,提高了AD的患病率。其相关机制在进一步探究中。

3 T2DM与AD相关性机制

3.1胰岛素受体障碍 在中枢神经细胞和血脑屏障中存在着一些敏感的胰岛素受体〔11〕。脑内的糖摄入是饱和状态,当脑内的糖吸收量增加时,则需上调胰岛素受体。当受体活动受限,就会导致功能性低血糖,降低脑内的血糖代谢率,这是AD的特征。另一方面,如果脑摄入糖正常,而胰岛素不足,将会导致晚期糖基化终末产物(AGE)形成。胰岛素在认知功能中有重要作用。如果胰岛素作用准确,将会提高认知功能和记忆,但如果胰岛素应用受阻,将会影响认知功能,导致胰岛素抵抗,炎症和高血糖,同时降低血脑屏障对胰岛素的敏感性,增强脑内的糖代谢。所以,当能量在体内消耗,脑内的细胞供应不足,会造成脑细胞营养缺乏,易发AD〔14〕。有实验显示,AD和T2DM导致脑内胰岛素受体敏感性降低,导致糖平衡紊乱,也引起了胰岛素的神经保护作用障碍,促进AD的进展〔15,16〕。糖化作用增加了Aβ的毒性,引起AGE受体(RAGE)水平的增高。AD患者的胰岛素管理提高了Aβ肽的比率(标志着毒性降低),增强了皮质活动,改善认知〔17〕。所以胰岛素及胰岛素受体在T2DM与AD之间发挥着中间介导作用。

3.2淀粉样蛋白 淀粉样蛋白是AD和DM之间的相关分子。与AD相似,T2DM与胰岛淀粉样蛋白的沉积相关。研究发现,淀粉样蛋白的增多会破坏糖的稳态平衡,并且影响β细胞功能〔18〕。T2DM被认为是AD的一个危险因素,二者都有局限性淀粉样蛋白沉积〔19〕。众所周知,Aβ是AD患者脑内的淀粉样蛋白。而胰岛淀粉样多肽(IAPP),表达了几乎50%的氨基酸序列,在体外实验中证实:纤维原组成的任意一种肽可以引发或介导其他肽的聚集,证实了异源性种植的概念〔20〕。Aβ和IAPP的研究发现,存在一个肽聚集的重要区域,不同类型的IAPP发生交互作用〔21〕。IAPP与Aβ都在脑内沉积,但并没有说明IAPP的来源。IAPP是由各种脑组织分泌,但是折叠IAPP和IAPP前体可能是由胰岛释放,通过血脑屏障入脑,启动脑内的Aβ。另外,脂蛋白受体相关蛋白(LRP-1)可以从脑内转运Aβ,使之释放入血,在肝中进一步加工〔22〕。而胰岛素可以介导LRP-1异位到肝细胞质膜,促进LRP-1介导的肝细胞Aβ再摄取。T2DM的患者,胰岛信号应答功能减退,从而导致Aβ清除障碍,支持Aβ在脑中聚集。因此,淀粉样蛋白是AD和T2DM之间相关机制的纽带。

3.3Toll样受体(TLR)4 自然免疫在DM和AD中有重要作用。在DM中,慢性TLR4激活会促进胰岛素抵抗。TLR4介导的慢性炎症也可以引起许多DM综合征如DM肾病、DM视网膜病变、DM神经病,并且会影响身体内环境和脑部微环境。就AD而言,TLR4广泛分布于脑组织,调节神经炎症,TLR4激活所介导的胰岛素抵抗导致大脑神经元线粒体功能障碍,引起Aβ的沉淀和清除障碍。在早期,TLR4的激活有清除AB的作用,但是慢性长期的激活导致脑组织的AB沉积。Aβ沉积会释放大量的炎性细胞因子,导致神经元的退行性变及缺失。这可能是AD的重要发病机制。因此,我们推测,TLR4信号通路是DM与AD之间的潜在联系〔23〕。

3.4线粒体功能障碍 糖是脑内供能的物质,脑内的所有能量均由血液中的糖供应。此外,线粒体为细胞提供95%的能量。因此脑的能量是由糖在脑内线粒体中提供的。神经细胞对线粒体功能障碍敏感,因此线粒体能量代谢障碍与AD的发生和发展有重要相关性〔24,25〕。胰岛素在脑内的有营养神经,降低血糖的作用。近期研究发现,脑胰岛素缺乏和胰岛素抵抗与AD和DM的发病机制相似(尤其是T2DM)。即使中到重度的胰岛素抵抗的非DM患者,AD的患病风险仍然增加〔26〕。Aβ与胰岛素共同对线粒体功能产生影响,通过促进或减弱氧化应激和细胞死亡,从而导致认知功能障碍,故线粒体功能障碍可能是AD与DM之间的潜在机制。

3.5炎症反应 AD和T2DM共同的病理生理机制之一,炎性过程,包括促炎因子的释放,一些可以穿过血脑屏障。TNF:从AD患者中枢神经的小胶质细胞释放,从T2DM患者的外周巨噬细胞释放。这一过程激活了细胞应激通路,包括Iκ-B激酶(IKK)和蛋白激酶(PKR),通过抑制中枢(AD)和周围(T2DM)的胰岛素受体基质(IRS-1),最终导致胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF)-1抵抗,胰岛素抵抗和缺乏导致脑重塑,突触功能障碍,神经退行性变,和乙酰胆碱功能减退在DM和AD之间通过认知功能障碍建立联系〔27〕。

3.6其他 Aβ与信号通路和tau过度磷酸化反应,聚合形成神经纤维缠结。糖原合成酶激酶(GSK-3)在tau蛋白磷酸化中起到重要作用〔28〕。与此相似,另一个潜在的通路是氨基端激酶(JNK),被慢性胰岛素抵抗和高血糖激活。增加了胰岛β细胞凋亡机制,增加了氧化应激。同时,JNK作用蛋白-1命名为胰岛脑(IB)1,可以调节JNK通路。因此,JNK、IB1、tau蛋白的过渡磷酸化、Aβ斑块都是两种疾病之间的相关联系〔29〕。相关研究表明AD的Braak阶段与胆碱乙酰化酶(ChAT)表达的降低有关,导致皮层神经元胰岛素或IGF-1受体对ChAT的免疫反应性降低〔30〕。AD与DM 之间的潜在机制与ChAT,AGE,ApoE4,胰岛素降解酶(IDE),氧化应激,低睾丸酮,胆固醇胰岛素通路,血脂异常及神经酰胺水平增高等相关。

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