认知衰弱的研究进展

马雅军，刘惠，胡志灏，李晓东，李淑娟

当今世界上高龄老年人（80岁及以上）的比例增长快于其他任何年龄段人群，并且高龄老年人的比例预计在2015—2050年增加3倍［1］。为了预防未来老龄化的危害，各种老年综合征引起了全世界的关注，老年人衰弱也成为近年来的热门话题。衰弱是老年不良结局的危险因素之一，也是其先兆。根据病因，衰弱可分为身体衰弱、认知衰弱和社会心理衰弱3种类型［1-2］。其中，身体衰弱是指一个动态的、与年龄相关的状态，其特征是多个相互关联的生理系统的储备容量下降超过一定阈值，导致对应激原的抵抗力降低和不良健康后果的风险增加，身体衰弱的人在日常生活中丧失自主性，健康问题、住院和死亡的风险更高，生活质量更差［3-10］。社会心理特征如贫困、抑郁和社交接触频率低，可能与消极的健康结果有关。较多研究发现，抑郁症和焦虑症与残疾的发生和幸福感的降低等有关［11-12］，孤立、孤独以及缺乏社会支持与多种疾病结果和全因死亡率有关［13-14］。不过，支持社会心理衰弱观点的研究仍然有限，并且好多结果仍存在争议。认知衰弱作为一种新的概念，其构建的目的在于探讨适应认知衰退领域的衰弱。然而，认知衰弱并非简单地等同于认知功能障碍，后者仅指智力的衰退。由于身体衰弱和认知功能障碍均与年龄的增长有关［15］，这种共存的现象促进了认知衰弱概念的产生和发展。本文主要介绍了认知衰弱的概念及其研究进展，以期推动老年人认知衰弱的深入研究和促进老年人衰弱这一综合性概念的进一步完善。

1 认知衰弱的概念

1.1 认知衰弱概念的由来 认知衰弱最早由PANZA等［16］在研究血管因子调节的认知功能下降的风险时提出。衰弱是生物体储备渐进性和整体性的生理衰退，表现为身体适应性反应和维持稳态能力降低，因此，身体变得更容易受到压力、疾病和损伤的影响。衰弱和认知损害具有明显的相互关系。然而，身体衰弱和认知损害之间的因果联系尚不清楚。已有研究证明，身体衰弱可以加速认知正常人群的认知损害，增加其未来患轻度认知功能障碍（MCI）和痴呆的风险［17-19］。其他研究还发现，衰弱合并认知功能障碍明显提高了衰弱对老年患者的4年随访中不良事件（包括死亡、残疾、住院和跌倒）的预测效果［20-23］，即身体衰弱合并认知功能障碍，预示着预后不良的风险增加。另有研究显示，身体衰弱合并认知功能障碍可以导致更高的残疾率［21］。这些均表明只考虑身体方面的衰弱问题，不足以对老年人衰弱状况做出全面的评价，从而推动了认知衰弱这一新概念的产生。

1.2 认知衰弱概念的提出 2013-04-16在法国图卢兹，国际共识小组（国际营养与衰老研究所和国际老年医学和老年医学协会）举办了一次关于认知衰弱的讨论，目的是建立一个概念框架，用于研究由于身体原因引起的认知损害［24］。在此之前，身体衰弱和认知损害总是分开研究的。由于认知损害导致的身体衰弱的基本机制是众所周知的，共识小组希望解释由身体状况或独立于神经退行性疾病因素引起的认知损害；经过反复推敲，共识小组提出了认知衰弱的概念，作为一种异质性临床表现，其特征是同时存在身体衰弱和认知损害；定义这种条件的关键因素包括：存在身体虚弱和认知功能障碍〔临床痴呆分级量表（CDR）评估结果为0.5〕，并排除阿尔茨海默病（AD）或其他类型痴呆。这两个定义标准意味着认知衰弱的特点是认知储备减少，不同于生理性脑老化，但有可能是神经退行性过程的先兆［24］。

1.3 认知衰弱概念的完善 2014年DARTIGUES等［25］将身体衰弱前状态加入认知衰弱的判断标准之中。体质量减轻、疲劳、久坐行为、缓慢步态、低肌肉强度5个标准中存在3个及以上者为身体衰弱，而存在1个或2个者被认为是身体衰弱前状态。2015年RUAN等［26］对认知衰弱的概念提出建议，认为认知衰弱可以分为2个亚型，即可逆的认知衰弱和潜在可逆的认知衰弱。其中可逆的认知衰弱必须是由身体因素引起的主观认知功能下降（SCD）。SCD是指认知功能下降的一种类型，即尽管受试者主观认为认知功能下降，包括主观记忆功能障碍或其他类型的主观认知功能（如执行功能、注意力、语言和视觉-空间功能）下降，但在认知测试中表现正常［27］。从认知功能障碍到痴呆的进展过程中，SCD是一种非特异性的疾病状态，不仅可以作为AD前期的首发症状，而且在不同类型的MCI患者中也可能出现。可逆的认知衰弱个体必须满足CDR评估结果＜0.5［27］，并且需要严格排除急性事件、神经退行性疾病和精神状态所致的认知功能障碍。潜在可逆的认知衰弱是指MCI中存在的一部分可逆的认知损害，患者的CDR评估结果为0.5［26］。但更多的MCI患者表现出不可逆的、递减的认知减退，不属于认知衰弱。此外，CANEVELLI等［28］强调了身体衰弱在前认知功能下降在后的时间顺序，以区分认知衰弱的个体和其他与身体功能障碍无关的认知退化。

2 认知衰弱的流行病学研究

目前已有一些流行病学研究涉及认知衰弱问题，但是由于对衰弱及认知功能的评估方法各不相同，得到的认知衰弱的患病率的差异也较大［29-38］。

2.1 横断面研究 2013年SHIMADA等［29］根据社区卫生服务标准（CHS）和MCI标准，得到认知衰弱的患病率为2.7%。2016年，在国际共识小组提出认知衰弱概念后，SHIMADA等［31］应用国家老年病学中心和老年功能评估工具（NCGG-FAT）进行认知衰弱的评估，发现身体衰弱、认知损害和认知衰弱（即衰弱和认知损害共现）的总患病率分别为7.2%、5.2%和1.2%，且身体衰弱、认知损害和认知衰弱与工具性日常生活活动（IADL）受限之间显著相关（OR=1.24、1.71、2.63），认知衰弱的个体具有最高的IADL受限风险［31］。MERCHANT等［32］进行的健康老年人日常研究（HOPE）是根据身体衰弱的FRAIL（疲劳、抵抗、运动量、疾病、体质量下降）筛选方法和认知受损〔简易智力状态检查量表（MMSE）评分＜24分〕估计患病率，其中应用MMSE评估的认知功能障碍不能排除患有痴呆或其他神经功能缺损，最终认知衰弱的患病率为1.8%。相对于以上研究，在ROPPOLO等［33］进行的一项研究中观察到认知衰弱的患病率稍高，其研究得出，在594名意大利老年人中，4.4%患有认知衰弱（身体衰弱加上MMSE评分＜26分），年龄、性别等对认知功能的影响在健壮、衰弱前状态、衰弱老年人中有显著差异；此外，认知衰弱老年人的残疾发生率与非认知衰弱老年人相比有显著差异。

2.2 纵向研究 MONTERO-ODASSO等［34］在步态和脑研究中，从老年诊所和退休社区招募252名年龄≥65岁的老年人，由修正的CHS评估衰弱，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分以及CDR评估认知功能；在这项研究中，53名老年人认知功能下降，27名进展为痴呆（事件发生率：73/1 000人年），认知衰弱的发生率为10.7%；衰弱老年人与没有衰弱老年人相比，认知功能障碍的发生率更高（77% 和 54%），但痴呆的风险差异不显著；认知衰弱增加了痴呆的发生率（80/1 000人年）。ROCKWOOD等［35］根据 ST JOHN等［36］提出的衰弱指数（FI）作为衰弱的评估方法（衰弱者FI≥0.25，非衰弱者FI＜0.25），以MMSE评分≤25分确定认知损害，结果显示，衰弱合并认知损害者占12.1%，此外，该研究还得出衰弱和认知损害均为死亡的预测因子。在ILSA研究中，认知衰弱定义为身体虚弱和临床诊断的MCI，其患病率为1%，且随年龄增长而增加，女性高于男性［37］。最高的认知衰弱患病率在以移植中心为中心的晚期心力衰竭患者的研究中被统计出来，分别应用FRAIL筛选方法及MoCA评分＜26分评估患者衰弱情况及认知功能，最终得出认知衰弱的患病率高达39.7%，并且在衰弱评估中加入认知功能障碍，能增强对晚期心力衰竭的心脏移植患者的高危早期死亡的识别能力［38］。

3 认知衰弱的筛查方法

根据认知衰弱的定义及以上涉及认知衰弱的流行病学研究，目前对于身体衰弱和认知方面的评价多种多样。

3.1 身体衰弱筛查方法 一些简单快速的衰弱筛查试验更适合临床医生在日常工作中快速识别身体衰弱者。WOO等［39］研究表明，可以使用身体衰弱的筛选方法如FRAIL虚弱量表［40］和简易五项评分问卷（SARC-F）量表［41-42］快速地在社区中筛查身体衰弱。其他常用和验证过的筛查衰弱的工具还包括心血管健康研究衰弱筛查法、临床衰弱量表和老年人衰弱筛查工具［43］。

3.2 认知评估方法 根据以上认知衰弱的定义及流行病学研究中应用的认知功能评价方法，应该应用CDR评估认知状况，其他最常用的量表还有MMSE和MoCA等。RUAN等［26］对认知衰弱的概念给予进一步完善，同时建议结合SCD特征，并使用评估MCI前状态的SCD的改进标准作为认知衰弱的初步筛查工具，包括：（1）与先前的正常状态相比，自我感知的认知能力持续下降且与急性事件无关；（2）在调整了年龄、性别和教育水平之后，用于MCI或前驱AD的标准化认知试验表现为正常。符合上述2项即可确定为认知衰弱。RUAN等［26］提出的排除标准，即不属于认知衰弱的情况，包括：（1）确定的MCI、前驱AD或痴呆诊断；（2）由精神障碍（已达到可以诊断抑郁或焦虑的阈值）和除了AD以外的其他神经系统疾病导致的认知功能障碍。

由于认知衰弱的定义为由身体因素引起的认知损害，因此在认知功能障碍发生之前出现身体衰弱是确定为认知衰弱的必要条件［28］。同时，生物标志物包括磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）可用以排除由神经系统疾病引起的认知功能障碍。

4 认知衰弱可能的发生机制及主要危险因素

到目前为止，仍缺乏对认知衰弱发病机制的直接研究证据。根据认知衰弱的定义，目前对于认知衰弱的机制探讨可以从认知功能障碍的研究中得到启发。

4.1 病理性脑老化 认知衰弱起源于大脑，就像身体中的其他器官一样，大脑也经历衰弱。脑老化对于认知衰弱的发生至关重要。从宏观角度讲，大脑重量在50岁以后平均每10年下降2%～3%，在更高年龄的老年人这种大脑重量下降速度加快，80岁以后，大脑重量通常会下降10%以上［44］。一项横断面研究计算了成年后脑容量的年萎缩率约为0.32%，而颞叶的年萎缩率平均为0.68%，海马的年萎缩率平均为0.82%［45］，然而这些均应该被认为是生理性的不可避免的脑老化。这提示非正常的脑老化的速度及程度可能是认知衰弱的机制。从微观角度讲，老年人到90岁时，200亿个新皮质神经元中有近10%丢失［46］。这种神经元的丢失导致的神经元网络的解体可能是认知衰弱的病理生理基础，可能受到身体各系统恶化如血管系统的功能下降的影响［47］。此外，遗传和环境应激可能导致特殊脑系统（如内侧颞叶-额叶系统和额-纹状体系统）的易感神经元的功能障碍以及结构（如神经元和突触的数量）和功能储备的下降，进而导致脑老化或神经变性病［23］。

其他被大家公认的AD脑病理学变化，如神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元缺失和胶质增生以及海马椎体细胞的颗粒空泡变性和淀粉样脑血管病变等均可能是认知衰弱的发生机制。

4.2 血管二次冲击假说 AD的血管二次冲击假说可能是由身体原因引起的认知衰弱的机制之一［48-49］。在老年人群中，经常观察到神经变性病和非神经退行性疾病并存。事实上，来自宗教老年研究（ROS）/记忆和衰老项目（MAP）的数据表明，85%以上的老年MCI具有神经退行性病变和非神经退行性病变的混合性病理表现，包括神经退行性疾病（AD、Lewy体、TDP43、海马硬化等）和脑血管疾病（大面积梗死、腔隙性梗死、中至重度动脉粥样硬化、动脉硬化、脑淀粉样血管病等）［50］，表明神经退行性病变老年人在经历了脑血管疾病等非神经退行性疾病的二次冲击下，可能产生认知功能的改变，在未达到AD等痴呆的程度之前先经历认知衰弱的阶段。所以，血管二次冲击假说可能是认知衰弱的机制之一。

4.3 脑白质疏松症 将认知与身体衰弱紧密联系起来的中枢神经系统改变之一为脑白质疏松症［51］。50岁之前，大脑半球的灰质比白质萎缩得更厉害，但随后的白质（髓磷脂化的神经纤维）萎缩得更快；在MRI上，随着年龄的增长，白质高信号呈指数增长，90%的老年人（65～75岁）显示出这些变化；这些生理性的老年性改变一旦超越正常范围，可能导致认知功能的非正常下降，这可能是认知衰弱的机制之一［44］。正如意大利LADIS研究所显示的，这些变化与多种功能相关，包括执行功能下降、抑郁跌倒、平衡障碍和身体虚弱［52］。脑白质疏松症是由多种因素引起的，包括血管疾病、血-脑脊液屏障破坏和脑组织氧化损伤，导致大脑不同区域之间的连接性降低，而患有心房颤动和心力衰竭的患者尤其容易发生认知缺陷［53-55］。这些血管疾病、血-脑脊液屏障破坏和脑组织氧化损伤等因素也直接或间接成了认知衰弱的危险因素。

4.4 其他疾病影响 一些流行病学研究表明，心脏病、高血压、卒中、糖尿病、慢性肾脏病和年龄相关的健康状况下降被公认为AD、痴呆或认知功能下降的危险因素［56-57］。此外，有研究表明，认知衰弱与炎性因子、肌肉松弛症、低体力活动、颈内动脉内中膜厚度和血浆高同型半胱氨酸水平等相关［58］，这些因素加速了老年人认知功能的损害［15］。其他如营养、创伤、感染、卒中等经历也可能影响大脑的认知功能，不过，多少分子或细胞损伤能达到临床认知功能障碍或痴呆明显的临界值，目前尚不清楚［59］。而NGANDU等［60］研究表明，运动、地中海饮食和脑部刺激相结合可以减缓老年人认知功能的丧失。

5 小结及展望

本文介绍了认知衰弱的概念，并简述了认知衰弱概念的由来及完善，其后归纳了涉及认知衰弱的一些流行病学研究，但是由于对衰弱及认知功能的评估方法各不相同，得到的认知衰弱患病率的差异也较大，最后探讨了认知衰弱可能的机制及可能造成认知衰弱的危险因素。总之，本文综述了认知衰弱的最新研究进展，展现了目前认知衰弱所取得的研究成果。然而，认知衰弱作为衰弱的研究进程中较为新兴的概念，其概念仍有待进一步完善，且用于检测认知状况的措施还没有达成共识，认知衰弱发病机制也仍需继续探索。此外，根据生物-心理-社会模型的假设，衰弱作为一种综合概念，还应该包括社会心理方面，未来应将与衰弱相关的社会心理因素作为下一步的研究方向。