老年人术后谵妄和认知功能障碍的研究进展

杨露 李艳华

(昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500)

随着医疗技术的日臻完善，老年患者越来越多会选择手术治疗出现的疾病。但因老年人身体功能，如神经系统、肌肉、骨骼等，日趋下降，术后会出现各式各样的风险和障碍，常伴有中枢神经系统的并发症，其中，最常见的是术后谵妄(POD)〔1〕和术后认知功能障碍(POCD)〔2〕。荟萃分析显示外科患者POD的平均发生率为30%～50%〔3～5〕，重症监护室(ICU)的患者谵妄发生率远远高于普通病房的患者，可高达70%～87%〔6〕。POCD的平均发生率15%～35%，如未能有效缓解，会导致长期的认知功能损害〔7〕。

POD和POCD 好发于老年人，现今国内外已有大量有关 POD 和 POCD 的研究论著发表，但对于POD和POCD的发生因素、发病机制、诊断治疗等认识还不明朗〔8〕。本文将从二者的定义、发病因素及发病机制等方面对术后认知功能障碍和术后谵妄的特点进行综述。

1 定义与分类

1.1定义 POCD〔9〕亦称认知功能衰退、认知功能缺损、认知残疾，是一种持续的认知功能紊乱状态，指麻醉手术后患者出现思维力、定向力、记忆力和专注力的障碍，社会活动能力降低的一种持续性并发症〔10〕。美国精神病学会的《精神疾病诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)〔11〕将认知障碍依据程度轻重进行分级，POCD属于轻度认知障碍(MCI)，其特征是：不属于谵妄、痴呆和记忆功能障碍等的认知功能障碍〔12〕，且是通过一般的医疗手段处理造成的。所以POCD的诊断是一种排除谵妄、痴呆和记忆功能障碍等的排除性诊断。

POD〔13〕是一种急性脑功能衰竭的状态，是记忆力、思维力、定向力、感知力、意识及行为等方面出现短暂精神紊乱的障碍，同时常产生幻觉、错觉、焦虑、情绪变化明显〔14〕。POD常见于术后早期，发病特点为暂时性、波动性、不易察觉。美国精神病学会《精神障碍诊断和统计手册》第四版(DSW-Ⅳ)〔11〕也对谵妄进行了标准的特征描述，包括：①认知障碍(如视觉假象、幻觉)、认知改变(如记忆缺失、定向力错乱和语言混乱)和意识混乱(对环境的知晓和注意力下降)；②每天病程波动大、快速发作(持续数小时到数天)；③存在多种诱发因素、致病机制复杂〔12〕。

1.2分类 根据表现情况，POCD可分为：轻度、中度和重度记忆损害。随着病情加深，患者对指令反应、认知、记忆缺失等程度会加深。也就是说，若不及时发现、提早干预、尽快治疗会出现严重的记忆损害和健忘、丧失语言概括能力、痴呆和性格行为的改变〔7〕。这三类POCD的严重程度存在递进关系，必须及早判别并进行干预治疗，以免进一步加深，给患者自身、家庭等带去极大不便。

POD分为：亢进型、抑制型和混合型谵妄〔15〕。患者出现高度警觉，对周围环境极警惕，情绪波动明显，躁动不安为亢进型；而若患者嗜睡，呆滞，身体无力则为抑制型；混合型为二者兼具，临床表现更为复杂、难于辨别。亢进型谵妄较好识别诊断，但抑制型谵妄会有误诊为抑郁症和痴呆症的可能，症状和POCD部分重叠〔15〕，需要医生、家属做到细观察、早发现、快解决，降低其进一步加深的可能。

2 发病因素

POCD和POD的危险因素极相似，是住院、手术相关的多种因素共同促发的〔9〕。共概括出5种影响因素。

2.1年龄因素

2.1.1高龄与POD 高龄是发生POD的极主要因素。由于多数老年人认知功能已出现下降，甚至患有痴呆，故老年患者POD的发生率远高于年轻人〔16〕。

Radinovic等〔17〕将患者分为年轻组、65岁以上老年组和75岁以上老年组3组，结果显示，第二组POD的发生率比年轻组高4～10倍，第三组比第二组高了3倍。逄淑萍等〔18〕对进行过硬膜外麻醉下髋部骨折术的患者统计显示，60～69岁老年患者POD发生率为4.3%～8%，70岁以上老年人POD发生率为21.6%。故随着年龄的增长，术后POD的发生率急剧上升。这些研究表明，高龄老人术后患POD 的危险极大。

2.1.2高龄与POCD 随着患者年龄增加，POCD的发生率呈显著上升趋势。Monk等〔19〕进行了一项研究，将青年患者(18～39岁)、中年患者(40～59岁)和老年患者(≥60岁)作为研究对象，将这3组数据经统计学方法显示，出院时老年患者POCD发病率较高，且在术后3个月老年人POCD发病率远高于青年人和中年人。这表明，年龄确为POCD发生的一大因素。

2.2心理因素 心理因素对POCD和POD均有重要影响。手术对病人来说，虽然是救治的方法，但由于手术存在各式各样的不确定因素，患者由于长时间患病，心情会不好，所以术前会出现神经紧绷，不易放松等现象。

患者手术前，心理承受巨大压力〔20〕，如不进行有效的心理疏导，患者情绪紧张、心情郁结不仅会影响手术效果，患者更易患POD，长此以往会愈加严重。Kadoi等〔21〕研究发现，患者术前抑郁对POD或POCD的发生有极大影响。此外，个人抗压能力、承受能力存在差别，导致了POD和POCD发生率的差异。

2.3手术因素 现在，手术类型是否对术后发生POD或POCD有影响存在争议。但不可否认，老年患者术后有很大患POD或POCD的风险。

宋晓阳等〔22〕研究发现，年龄大于60岁的非心脏手术全麻患者，术后1 w POCD的发生率约25.8%，术后3个月发生率约9.9%；而在同龄的未接受麻醉和手术的人中，POCD发生率仅是3%。不少资料说明心脏手术后POCD发生率较高，但Evered等〔23〕比较了心脏手术和非心脏手术后发生POCD的情况，分别是冠状动脉搭桥术和全髋关节置换术，后发现两者在术后3个月POCD发生率并无显著差异。在Moller等〔24〕研究中显示，手术后的感染、呼吸系统并发症和二次甚至多次手术也会使发生POCD的可能性大大增加。

手术类型与 POD 的发生也密切相关，在Zeng等〔25〕研究中我们得出这样的结论：心脏手术会增加POD的危险，在非心脏手术中，胸部和腹部手术POD发生率较高。

2.4麻醉因素

2.4.1麻醉方式 许多学者探究了麻醉方式与POCD和POD的相关性。Guay〔26〕的一份meta分析显示，成年人全身麻醉下进行非心脏手术可导致POCD。Weber等〔27〕研究显示，全身麻醉术后认知功能下降比局部麻醉更显著。而陈峰卫等〔28〕将240例老年患者分为局部麻醉组、硬膜外麻醉组、全身麻醉组各80例，结果表明：POCD发生率无差别。这说明，麻醉方式的不同对POCD的发生率有无变化仍需进一步考证。

Vasilevskis等〔29〕研究表明，老年患者全身麻醉后发生POD的可能极大。杨娜瑜〔30〕研究证明，在术后早期，局部麻醉可以明显减少谵妄的发生；随着时间推移到术后3个月，全身麻醉与局部麻醉的谵妄发生率就没有明显差异。这样看来，术后早期POD的发生与麻醉方式有关。

2.4.2麻醉剂的选择 如今手术可选麻醉剂层出不穷，这些麻醉剂对POCD和POD的发生是否存在影响则需要一一验证。下面选择几种代表性麻醉剂进行讨论。

Ding等〔31〕临床研究显示，七氟烷、异氟烷和地氟烷比较，发生 POD 的概率从低到高依次是：地氟烷、七氟烷和异氟烷。现在老年患者阿片类药物的使用率很高，Bagnall等〔32〕研究认为，在冠脉搭桥术中老年患者大剂量使用芬太尼，术后长时间POD 发病率不高。但患者使用小剂量的芬太尼后，1 w后POCD的发生率升高。Tan等〔33〕认为，氯胺酮作为麻醉剂会导致患者出现疲倦、幻觉甚至谵妄，因为它可能会引起神经运动性抑制，降低患者中枢神经系统的疾病。

2.4.3麻醉中觉醒 现在进行手术时越来越多会使用肌松药，使得麻醉中觉醒的发生率从0.01%(未用肌松药)上升到0.18%〔22〕。Culley等〔34〕研究说明，术中觉醒可能使患者产生睡眠障碍、噩梦、焦虑等情况，对患者情绪、心理会造成大影响，甚至可能发展到创伤后应激失调。但是，老年人POCD和POD的发生与麻醉中觉醒间的联系还未有明确报道，只是提出的一种假设，需要更进一步的研究。

3 发生机制

3.1中枢胆碱能系统 中枢胆碱能神经系统在学习、记忆、注意力等认知功能调节中起至关重要的作用，但随着年龄增大，身体很多功能都会渐渐衰退。老年人认知功能减退的其中一项重要原因就是中枢胆碱能系统的退化。

很多学者认为像乙酰胆碱、多巴胺、褪黑素等神经递质功能的异常是诱发POD的重要原因。Vardy等〔35〕表示，正常人的血浆和脑脊液中乙酰胆碱浓度处于动态平衡，而对于谵妄患者来说，乙酰胆碱浓度值会降低，且年龄越大，胆碱递质传递功能越差，浓度平衡越难维持，乙酰胆碱浓度下降明显。Sultan〔36〕将222例蛛网膜下腔麻醉下行髋关节置换的老年患者分4组比较。咪达唑仑组和可乐定组相较于空白对照组POD的发生风险增加，而另一组患者患POD的较少，因其术前使用褪黑素。对于患POD的患者，持续3 d给予褪黑素5 mg，一半多的患者会减轻。另有研究报道称可以准确预测POD的发生，即血清抗胆碱能活性(SAA)，谵妄越严重，SAA水平越高〔37〕。新的研究认为，围术期的应激状态是诱发POD的主要因素，在未使用抗胆碱药物的患者中，当SAA水平增加时，导致去甲肾上腺素等内源性抗胆碱物质的增加，进而使POD的发生率增大〔38〕。所以得出POD的发病机制之一是脑内多种递质的失调。

术前使用抗胆碱药可减少气道黏膜和唾液腺体分泌物，但有研究称临床使用抗胆碱能药物可能导致老年患POCD风险增高〔39,40〕。临床发现，有许多患者会出现明显的短时失忆，他们术前均使用过抗胆碱能药物，而这些药物会造成患者数字、文字等回忆能力降低〔41〕。东莨菪碱作为其中的代表药物，作用最为明显，Feldman〔42〕研究证实，对于术前事件的遗忘，使用东莨菪碱的患者比用哌替啶和阿托品、异丙嗪和阿托品的患者更易发生。而拟胆碱能药物可增强注意力和记忆力，还可改善阿尔茨海默病(AD)患者的症状〔43〕。

3.2应激反应假说 应激反应对于发生POD有刺激作用。患者在术中可能会出现缺氧、脑皮质低灌注、皮质功能受损等情况，在接收到这些刺激后神经系统会进行应激反应，神经系统可能会出现紊乱。我们猜想这可能是导致POD发生的机制之一〔44〕。

应激反应是机体因外来刺激导致内环境改变，包含肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和其他激素的变化及由此出现的代谢改变〔45〕。血浆中肾上腺皮质经长期应激激素水平会升高，激活海马内的激素受体后诱导谷氨酸能活性改变和树突状重组，损害海马神经元，导致POCD。

3.3炎症反应 近年的研究指出，发生POCD和POD的重要机制之一为中枢神经系统炎症反应。

炎症因子在麻醉手术刺激下跨过血脑屏障，然后进入中枢神经系统，引起炎症反应，释放白细胞介素(IL)-1 β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α 等一些炎症介质，损害神经元和神经突触，大脑神经电活动受到影响，从而致使 POCD发生〔46〕。有学者研究了一些做大手术，如心脏、腹部等的患者，对他们血液或脑脊液中的炎性细胞因子做检测，结果说明：发生POCD的患者其炎性细胞因子水平明显较高。中枢性炎性反应是指在围术期产生的炎性细胞，通过一系列病理性蛋白的释放，像炎性细胞因子、损伤性蛋白和神经毒素等，后与外周炎性反应相互作用。这一反应终导致发生POCD的可能〔47〕。

Munster等〔48〕对9例谵妄和6例非谵妄患者使用免疫组化方法观察其大脑海马、额叶皮质、脑白质结构，星形胶质细胞和小胶质细胞人类白细胞抗原(HLA)-DR和在巨噬细胞内与低密度脂蛋白相结合的CD蛋白68(CD68)活化程度及炎性介质表达进行研究，肯定了炎症反应是POD的其中一种发生机制。即炎症反应会促使发生POD。

3.4生物节律 如今对生物节律的研究极为火热，那我们是否可以将生物节律与POD和POCD的关系进行探究也成为热门。

因手术时长、术前准备、术后要求等会导致患者生理功能受到不同程度的影响。而睡眠功能的紊乱和谵妄的发生率有一定的关系，这种患者会出现睡眠减少、睡眠破碎、睡眠-觉醒周期紊乱，打破了其生物节律。所以，POD与生物节律存在联系，而通过调节生物节律减轻POD就成了一种方式，褪黑素便是其中一种。Yoshitaka等〔49〕研究将40例术后送ICU的危重患者的褪黑素浓度进行观察，术前均无明显差别，谵妄组术后1 h血浆褪黑素浓度显著降低，得到术后1 h血浆褪黑素水平降低是谵妄的独立危险因素。于是，可以得出结论：褪黑素失调会打破生物节律，从而导致POD的发生。调节患者术后褪黑素水平可能会减少POD的发生。褪黑素分泌失调促使POD的发生。

3.5其他 有研究认为，脑代谢水平也对POD和POCD有影响，脑氧化代谢物质的供应水平的下降会导致POD甚至POCD的发生〔50〕。还有研究显示，海马作为脑记忆功能的重要区域，海马神经元的损伤也可能是POCD和 POD 发生的重要原因〔51〕。

4 结 语

尽管对于POCD和POD的发病因素和机制已做了大量研究，但因其个体差异性和发病原因的多样性，还有许多未知领域需要我们去发现、探讨和更深入的研究验证。相信随着科学技术的不断进步和研究者们的不断探究，医生对于POCD和POD的判定、预防和治疗会更为精准，为临床选择最佳的手术和麻醉方式提供更可行的方案，给患者更加有效的帮助。