托珠单抗对难治性类风湿关节炎患者血清TL1A、IL-17的影响

施卫民

作者单位： 321000浙江省金华，金华市人民医院

类风湿关节炎属于自身免疫性疾病，其临床病理特征为外周关节慢性炎症反应持续损伤关节组织细胞，逐渐导致关节功能丧失。因此抗炎治疗是治疗类风湿关节炎的主要手段[1]。甲氨蝶呤是临床治疗类风湿关节炎的常用药物，能缓解患者的临床症状，但缓解关节炎症的作用较小，临床疗效不尽理想[2]。托珠单抗是新型抗白介素-6（IL-6）受体单抗，能通过阻断IL-6炎性通路，发挥良好的抗炎治疗作用[3]。本研究给予38例难治性类风湿关节炎患者在常规治疗基础上联合托珠单抗治疗，探讨其临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2015年 4月至2016年11月浙江省金华市人民医院收治的难治性类风湿关节炎患者76例，均符合：（1）《哈里森风湿病学》中相关诊断标准[4]；（2）疾病活动度为中重度，疾病活动度（DAS28）评分＞ 3.2；（3）关节功能III～IV级；（4）4周内无相关药物治疗史；（5）患者自愿参加本研究，且签署知情同意书。排除：心、肝、肾、肺、造血及神经等功能严重不全者；妊娠、哺乳妇女，或近期有生育要求者；红斑狼疮、干燥综合征、膝骨关节炎等其他风湿免疫性病变；全身、局部的急慢性感染；过敏体质、内分泌系统病变者。按照随机数字表法分为研究组和对照组，各38例。研究组男21例，女17例；年龄23～73岁，平均（40.95±6.17）岁；病程1.5～9年，平均（4.25±0.68）年；体质量指数（25.12±3.83）kg/m2；关节功能 III级 16例，IV级22例。对照组男22例，女16例；年龄22～71岁，平均（40.87±6.24）岁；病程 1～8年，平均（4.19±0.71）年；体质量指数（25.09±3.75）kg/m2；关节功能III级18例，IV级20例。两组上述资料差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 治疗方法 对照组给予常规对症治疗，即胃黏膜保护剂、补钙等。口服甲氨蝶吟片（上海信谊药厂有限公司，规格：2.5mg，生产批号：20150219）10mg/次，每周1次，连续治疗12周。研究组在对照组基础上，给予托珠单抗 [瑞士 Roche Pharma（Schweiz）Ltd，规格：80mg，生产批号：RS141208]8 mg/kg，静脉滴注，每4周1次，连续治疗3次。

1.3 疗效标准[5]（1）显效，临床主要症状显著改善，晨僵消失或明显缩短，C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）水平基本恢复正常；（2）有效，临床症状好转，晨僵时间、CRP、ESR均显著降低，但未恢复至正常范围；（3）无效，临床症状无改善，甚至病情加重。

1.4 观察指标 于治疗前后记录SJC、TJC、晨僵时间，采用DAS28评价患者病情发展情况；采用视觉模拟评分法（VAS）评估患者疼痛程度变化。采集患者空腹静脉血 5 ml，采用魏氏法检测ESR水平，采用酶联免疫吸附法检测CRP、肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）、白介素-17（IL-17）的水平。记录治疗过程中两组不良反应发生情况。

1.5 统计方法 采用SPSS 19.0统计软件进行处理，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料比较采用x2检验；等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 研究组的疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=2.226，P＜0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后SJC、TJC、晨僵时间、DAS28评分、VAS评分比较 治疗前，两组SJC、TJC、晨僵时间、DAS28评分、VAS评分差异均无统计学意义（均P＞ 0.05）；治疗后，两组SJC、TJC、晨僵时间、DAS28评分、VAS评分均较治疗前降低（均P＜ 0.05），研究组SJC、TJC、晨僵时间、DAS28评分、VAS评分均低于对照组（均P＜0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后ESR、CRP、TLIA、IL-17比较 治疗前，两组ESR、CRP、TLIA、IL-17差异均无统计学意义（均P＞ 0.05）；治疗后，两组 ESR、CRP、TLIA、IL-17的水平均较治疗前降低（均P＜0.05），研究组ESR、CRP、TLIA、IL-17低于对照组（均P＜0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应发生情况 研究组出现急性上呼吸道感染1例，肝损伤2例，不良反应发生率7.89%；对照组出现头晕1例，恶心1例，不良反应发生率5.26%。患者未做特殊处理症状均自行缓解。两组不良反应发生率差异无统计学意义（x2=0.214，P ＞ 0.05）。

3 讨论

类风湿关节炎是种难以根治的自身免疫性疾病，病程较长，致残率高，其中难治性类风湿关节炎的病情处于中重度活跃，可引起关节不可逆损伤，关节功能丧失。病理研究发现，IL-6是类风湿关节炎患者血清及关节炎中含量最高的致炎因子之一，具有促进T细胞分化、B细胞产生抗体、破骨细胞活化等多种生物学功能[6]。在类风湿关节炎中，IL-6主要参与破骨细胞及滑膜成纤细胞活化，加剧炎症反应，促使血管翳的形成，损伤关节和软骨组织。托珠单抗能与细胞内IL-6受体特异性结合，阻断其炎性通路，发挥抗炎作用[7]。

研究发现，TL1A与IL-17对评估类风湿关节炎的炎症反应程度及病情发展具有重要临床意义。IL-17能促进滑膜成纤细胞及破骨细胞活化、增殖，破坏关节软骨；诱导细胞合成、分泌大量的炎性介质和趋化因子[8]。TL1A能使促分裂素原活化蛋白激酶活化，抑制血管再生，介导多种炎症因子的释放，加剧炎症反应[9]。本研究显示，两组治疗后TL1A、IL-17的水平降低，而研究组降低的程度更胜。提示托珠单抗能进一步减轻类风湿关节炎的炎症反应程度。其可能机制为，托珠单抗阻断了IL-6的炎性通路，减轻了级联反应程度，大量炎症介质受到抑制，有效地控制了炎症反应进程，降低了TL1A、IL-17的释放。

表2 两组治疗前后SJC、TJC、晨僵时间、DAS28评分、VAS评分比较

表1 两组疗效比较 例

表3 两组治疗前后ESR、CRP、TLIA、IL-17比较

本研究显示，研究组治疗后 SJC、TJC、晨僵时间、DAS28评分、VAS评分的改善程度均优于对照组。表明托珠单抗能显著改善类风湿关节炎的临床症状，托珠单抗通过对IL-6的靶向治疗，显著减轻患者炎症反应，延缓病情发展，降低骨、软骨组织损伤，减轻疼痛及肿胀程度，缩短晨僵时间，提高了临床治疗效果。本研究还发现，两组不良反应发生率差异无统计学意义，提示在常规治疗的基础上，加用托珠单抗治疗，未明显增加不良反应的发生率，安全性好。