替比夫定对妊娠合并慢性乙型肝炎的疗效及婴儿发育的影响

张 艳，白秀丽,辜恺龙，高 锦

(1.杭州市西溪医院检验科；2.妇产科 浙江 杭州310012；3.杭州师范大学附属医院检验科，浙江 杭州 310000)

目前，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)仍以母婴垂直传播为主要传播方式，而对妊娠合并慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者而言，不仅要有效改善CHB的治疗效果，更要有效阻断母婴垂直传播，确保母婴双方安全。据报道，替比夫定在妊娠中晚期伴有CHB并携带HBV的患者中，不仅可有效提高临床疗效，而且可有效抑制母婴垂直传播，提高安全性[1]。另有研究指出，替比夫定在CHB患者妊娠早期治疗中能够取得良好的临床疗效[2]。本研究将2015年6月至2017年6月在杭州市西溪医院就诊的68例妊娠合并CHB患者作为研究对象，探讨孕期全程应用替比夫定进行抗病毒治疗的临床疗效及其对婴儿生长发育的影响。

1资料与方法

1.1一般资料

将2015年6月至2017年6月杭州市西溪医院收治的68例妊娠合并CHB患者作为研究对象，按照随机数字表法，将患者随机分为对照组和观察组各34例。本研究内容已通过本院医学伦理委员会审核批准，且两组患者及家属均自愿签署知情同意书。对照组年龄为22～34岁，平均为(27.98±3.12)岁；孕前体质量指数(body mass index，BMI)为21～28kg/m2，平均为(23.95±1.23)kg/m2。观察组年龄为21～35岁，平均为(28.36±3.09)岁；孕前BMI为21～27kg/m2，平均为(24.13±1.15)kg/m2。两组患者在年龄、孕前BMI、谷氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)及HBV-DNA上的比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组患者临床基线资料的比较结果

1.2纳入与排除标准

纳入标准：①肝功能检查异常；②在妊娠前服用替比夫定至少3个月；③乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HbsAg)阳性；④HBV-DNA高于2×106IU/mL；⑤血清总胆红素低于20mol/L，ALT为2～5IULN(正常值上限)；⑥配偶HbsAg为阴性。

排除标准：①高龄、分娩过HbsAg阳性婴儿；②伴有重型肝炎、乙肝肝硬化家族史，或治疗期间进展至重型肝炎者；③既往伴有服用损肝药物史、先兆流产史；④甲、丙、戊型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染；⑤单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、Epstein-Barr(EB)病毒、弓形体感染；⑥既往伴有甲状腺疾病、肾脏病、糖尿病、高血压、自身免疫性疾病、心脏病史等。

1.3治疗方法

对照组患者给予常规内科治疗，观察组患者在对照组治疗基础上给予替比夫定(国药准字：H20070028，7片×600mg/盒)进行抗病毒治疗。观察组于孕前至少3个月开始服用替比夫定，口服，600mg/d，每日1次。两组所产新生儿均给予常规、标准免疫预防，即乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白，并给予人工喂养。

1.4观察指标及检测方法

记录两组患者孕7、14、28周和分娩前ALT复常率、HBV-DNA转阴率、HBV标志物等指标的变化情况，并记录两组患者药物不良反应的发生情况。记录两组新生儿出生时，出生后1、6、12个月时的HbsAg和HBV-DNA阳性率的变化情况。

采用全自动生化分析仪(Beckman Coulter AU 5421)检测两组患者肌酸激酶(creatine kinase，CK)及肝肾功能；采用酶联免疫吸附法检测两组HBV标志物水平，并通过RT-qPCR法对两组患者HBV-DNA进行定量检测。HBV-DNA阳性定义为：HBV-DNA≥100IU/mL[3]。记录两组新生儿胎龄、出生体质量及Apgar评分以评估婴儿生长发育状况。

1.5统计学方法

2结果

2.1两组患者不同孕周ALT复常率的比较

两组患者在孕7、14周时ALT复常率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；观察组在孕28周和分娩前ALT复常率较对照组显著升高，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2两组患者不同孕周ALT复常率的比较结果[n(%)]

Table 2 Comparison of ALT normalizing rate between two groups at different gestational weeks [n(%)]

2.2两组患者不同孕周HBV-DNA转阴率的比较

两组患者在孕7周时HBV-DNA转阴率比较差异无统计学意义(Fisher确切概率法，P>0.05)；观察组在孕14、28周和分娩前HBV-DNA转阴率较对照组明显升高，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表3两组患者不同孕周时HBV-DNA转阴率的比较结果[n(%)]

Table 3 Comparison of HBV-DNA negative conversion ratio between two groups at different gestational weeks[n(%)]

组别例数(n)孕7周孕14周孕28周分娩前对照组3402(5.88)4(11.76)8(23.53)观察组342(5.88)17(50.00)27(79.41)31(91.18)χ2-14.3228.6929.10P0.49*<0.01<0.01<0.01

注：*Fisher确切概率法。

2.3两组新生儿不同时间HBV-DNA阳性率的比较

观察组新生儿在各时间的HBV-DNA阳性率均为0，较对照组均显著降低，差异均有统计学意义(Fisher确切概率法，均P<0.05)，见表4。

2.4两组新生儿不同时间HbsAg阳性率的比较

观察组出生时HbsAg阳性率为11.76%，低于对照组44.12%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组生后1、6、12个月HbsAg阳性率为0，均显著低于对照组，组间比较差异有统计学意义(Fisher确切概率法，均P<0.05)，见表5。

表4两组新生儿不同时间HBV-DNA阳性率的比较结果[n(%)]

Table 4 Comparison of HBV-DNA positive rate between two groups of neonates at different time points [n(%)]

组别例数(n)出生时生后1个月生后6个月生后12个月对照组3413(38.24)11(32.35)9(26.47)8(23.53)观察组340000P0.00*0.00*0.00*0.00*

注：*Fisher确切概率法。

表5两组新生儿不同时间HbsAg阳性率的比较结果[n(%)]

Table 5 Comparison of HbsAg positive rate between two groups of neonates at different time points[n(%)]

注：*Fisher确切概率法。

2.5替比夫定的安全性及两组婴儿生长发育状况的比较

观察组治疗期间出现CK升高4例(11.76%)，对照组无患儿出现CK升高。两组治疗期间患儿未见心悸、胸闷、肌肉酸痛等严重不良反应的发生，均无畸形儿病例。两组婴儿生长发育状况(胎龄、出生体质量、Apgar评分)比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表6。

Table 6 Comparison of the growth and development between two groups of

3讨论

3.1目前对CHB育龄期妇女的推荐方案

《慢性乙型肝炎防治指南》[3]中提到：对CHB育龄期妇女推荐的治疗方案为给予核苷(酸)类似物、干扰素，并且应采取有效的避孕措施。但从临床观察上看，大部分CHB患者难以达到理想的治疗效果，往往需要经历长时间的服药过程。此外，国内外指南中提到，对高病毒载量HBV感染患者在意外妊娠时，推荐在孕晚期服用替诺福韦、替比夫定等妊娠B级药物以有效抑制母婴垂直传播[4]。对于正在抗病毒药物治疗期间出现妊娠者，如果患者服用其他妊娠B级药物、拉米夫定，应在患者知情同意、向患者阐明利弊、风险的情况下，推荐患者继续采取原方案进行治疗[5]。有研究认为，CHB患者若在妊娠前出现进展的、严重的肝脏疾病，或在妊娠期间发生肝炎急性发作，则建议患者在妊娠过程中及时进行抗病毒治疗[6]。目前，国内外指南对存在上述情况潜在可能的育龄期妇女，并无指导建议或推荐方案。有研究报道，对存在强烈生育要求的CHB患者，在充分告知风险、利弊权衡及自愿签署知情同意书的情况下，可考虑给予替比夫定进行抗病毒治疗以有效抑制母婴垂直传播[7]。

3.2替比夫定对阻断母婴垂直传播的有效性

近年来，有研究报道CHB患者在妊娠前与妊娠早期应用替比夫定治疗后的效果，已充分验证该药物的临床疗效及其安全性[8]。另有研究指出，对高HBV-DNA载量的患者，于孕晚期注射乙肝免疫球蛋白与口服替比夫定进行抗病毒治疗，可有效抑制HBV的母婴垂直传播，且不会存在一定风险[9]。本研究结果显示，观察组在孕28周和分娩前ALT复常率较对照组显著升高。观察组在孕14周、28周和分娩前HBV-DNA阴转率较对照组明显升高。观察组新生儿在不同时间的HBV-DNA阳性率均为0，较对照组显著降低。观察组新生儿在不同时间的HbsAg阳性率较对照组显著降低，其表明在孕前开始口服替比夫定进行抗病毒治疗，不仅能够使药物发挥治疗CHB的作用，亦能够达到抑制母婴垂直传播的目的，最终可取得良好的治疗效果。

3.3孕期全程应用替比夫定的安全性

有研究表明，无论是孕早期，亦或是孕中晚期，应用替比夫定进行抗病毒治疗CHB患者，均不会引起明显的不良反应，提示该药物在妊娠期间的各个阶段均具有良好的安全性[10]。另有研究表明，对CHB患者妊娠前应用替比夫定进行抗病毒治疗后，随访所产新生儿1年后发现其可正常生长发育，未见畸形儿出现，表明该药物具有较高的安全性[11]。本研究结果发现，两组治疗期间未见患儿心悸、胸闷、肌肉酸痛等严重不良反应的发生，均无畸形儿病例，婴儿生长发育状况(胎龄、新生儿出生体质量、Apgar评分)比较均无明显差异，与既往研究报道[12]相符。其结果表明，孕期全程应用替比夫定进行抗病毒治疗出现明显不良反应的风险性较低，对婴儿的生长发育影响较小，因此具有良好的安全性。

综上所述，孕期全程应用替比夫定进行抗病毒治疗对妊娠合并CHB患者具有良好的治疗效果，能够有效抑制母婴垂直传播，引起严重不良反应的风险性较低，具有良好的安全性，因此值得临床应用和推广。