关注儿童流感，重视疫苗接种——AAP感染性疾病委员会《儿童流感的预防与控制建议（2018—2019年）》解读

孙树梅

流行性感冒（简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，流感病毒属于正黏病毒科，是单股、负链、分节段的RNA病毒；根据病毒核蛋白和基质蛋白分为甲、乙、丙、丁（或A、B、C、D）4型。流感病毒的易变性和不可预知性，常造成流感的暴发流行，甚至造成全球范围的大流行。在季节性流感流行期间，儿童是流感的高发人群及重症病例的高危人群，世界卫生组织（WHO）数据显示，全球每年20%～30%的儿童罹患季节性流感，约30%的流感儿童发生并发症（中耳炎等）［1］。根据国家流感网站数据，我国在2017年及2018年也出现流感流行的小高峰［2］。WHO数据显示，在过去的11个流感流行季节（简称流感季）中，高流感季个别儿童流感年感染率高达50%左右，其中5～9岁儿童感染率最高，5岁以下儿童流感相关住院率最高，重症和死亡病例常发生在2岁以下儿童［1，3］。

为提高儿童流感的预防、诊断及治疗水平，减轻并发症，国内专家制定了《儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）》［4］；国家卫健委每年发布《流行性感冒诊疗方案》，现已更新至2018年版［5］；美国疾病控制与预防中心和美国儿科学会（AAP）已连续数年修订了《儿童流感的预防与控制建议》，重点针对流感预防、疫苗使用、抗病毒药物应用提出建议；美国感染性疾病学会（IDSA）也发布了《季节性流感的诊断治疗预防与暴发处理2018版》，其对流感的检测、诊断、治疗，以及对抗病毒药物的使用进行了规范［6］。本文结合上述国内外指南进展，重点对AAP感染性疾病委员会新发布的《儿童流感的预防与控制（2018—2019年）》［7］更新要点进行解读，尤其是对其他指南没有规范涉及的流感疫苗的接种进行重点解读，以期对儿童流感的预防与治疗推荐的最佳方案进行归纳与延展，为全科医生预防与控制儿童流感提供帮助。

1 流感疫苗接种是预防儿童流感的最重要手段

1.1 接种流感疫苗的意义 流感疫苗接种是预防流感病毒感染及其严重并发症的最有效手段，能全面预防流感发生以及降低患病率。《儿童流感的预防与控制（2018—2019年）》指出，在美国疾病控制与预防中心（CDC）历史统计中，80%～85%的死亡发生在未接种流感疫苗的6月龄以上儿童中；超过1/2的死亡患儿有≥1种的潜在疾病，增加了严重流感相关并发症的发生风险；在需要入住ICU的患儿中，接种流感疫苗使经实验室检查证实的严重、致命的流感发生风险降低了3/4。对2018—2019年流感季，AAP推荐在流感季之前和流感季期间常规使用流感疫苗，即使社区流行流感病毒后接种流感疫苗也无禁忌；一旦获得当地的季节性流感疫苗，儿科医生或疫苗管理人员应鼓励尽早接种，药物预防不应被视为疫苗接种的替代品；在获得流感疫苗后，儿童最好在流感季节到来前尽快接种第1剂流感疫苗，以便在≥4周后有足够的时间接种第2剂流感疫苗，在整个流感季内接种流感疫苗均是有效预防流感的重要策略［8-10］。

1.2 接种人群 建议6月龄以上的儿童及青少年每年接种流感疫苗，未批准流感疫苗用于6月龄以下的婴儿［11］。鉴于患有某些潜在疾病的儿童和青少年的流感相关并发症发生风险升高，《儿童流感的预防与控制（2018—2019年）》推荐有以下潜在疾病的人群尤其需要接种流感疫苗：哮喘或其他慢性肺病；血流动力学显著的心脏病；免疫抑制障碍或正在进行免疫抑制障碍的治疗；HIV感染；镰状细胞性贫血和其他血红蛋白病；患需要长期服用阿司匹林或含水杨酸盐药物的疾病，包括幼年特发性关节炎或川崎病，如果感染流感，可能会使儿童患瑞氏综合征的风险增加；慢性肾功能不全；慢性代谢性疾病，包括糖尿病；任何可能危害呼吸功能或处理分泌物或增加误吸风险的疾病，如神经发育障碍、脊髓损伤、癫痫发作或神经肌肉异常等。

为防止流感传播给有感染风险的人群，除非有禁忌证，否则应确保以下人群接种疫苗：5岁以下与各年龄段高危儿童家庭密切接触者及家庭外护理提供者，免疫抑制人群的密切接触者，所有卫生保健人员（HCP）［12］。在预防流感和减少与卫生保健有关的流感感染中，HCP接种流感疫苗是关键的步骤，因为HCP经常在临床环境中接触患流感高风险的患者，《儿童流感的预防与控制（2018—2019年）》建议对所有HCP强制性接种流感疫苗，这对于提高患者的安全性是道德、公正和必要的；在哺乳期，接种流感疫苗对母亲及其婴儿均是安全的。有研究显示，如果父母已经接种流感疫苗，则其子女在季节性流感中也被免疫的可能是其他人群的2.77倍〔95%CI（2.74，2.79）〕。即使母亲或婴儿患有流感，也应鼓励母乳喂养，如果母亲或婴儿病情严重以致无法进行母乳喂养，母亲应该吸出母乳进行喂养［13-15］。

1.3 流感疫苗型别 流感疫苗分为灭活疫苗（IIV）以及减毒活疫苗（LAIV），因不同流感季的主要流行病毒株不同，流感引起的儿童住院率和病死率也不同［16-17］。《儿童流感的预防与控制（2018—2019年）》指出，根据2018年WHO以及美国疾病控制与预防中心的监测数据，2018年感染人的主要是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亚型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系；AAP感染性疾病委员会仔细回顾和考虑了目前所有可获得的流感疫苗的有效性数据，并根据流行趋势及时更新了部分疫苗类别：2018—2019年的三价IIV疫苗包含甲型流感病毒中的H1N1、H3N2（更新）及乙型流感病毒中的Victoria系（更新），四价IIV疫苗在上述基础上还包含另一种乙型流感病毒中的Yamagata系；四价IIV可以提供比三价IIV更广泛的B型流感病毒株的保护，是任何与严重免疫功能低下者（即处于保护环境中的人）密切接触者的首选疫苗［18］。在2018—2019年流感季，推荐三价或四价IIV作为儿童接种疫苗的首选，并建议儿童不应为了获得特定的疫苗产品而延迟接种，且任何可获得的、适宜的三价或四价流感疫苗均可使用，尽管AAP和CDC均支持在2018—2019年流感季可以使用LAIV，但在既往流感季中LAIV抗甲型流感病毒中的H1N1的有效性差于IIV［19-20］，且对于即将到来的这一流感季的甲型流感病毒中的H1N1的有效性尚不清楚。《儿童流感的预防与控制（2018—2019年）》推荐可以为拒绝接种IIV的儿童以及年龄2岁及以上没有任何潜在慢性疾病的儿童接种四价LAIV，但对于免疫功能严重低下儿童，理论上仍存在LAIV感染风险者，接种IIV优于LAIV；使用标准的感染控制方法接种LAIV的HCP可以继续在医院的大多数科室中工作，包括NICU和一般肿瘤病房；尽管没有关于LAIV从免疫接种者传播至免疫功能低下者的报告，仍应该限制最近接种LAIV的人接触免疫接种后7 d内免疫功能严重低下的患者；因为LAIV对这些抗病毒药物敏感，若免疫功能低下宿主出现症状性LAIV感染，可以给予奥司他韦或扎那米韦。

1.4 流感疫苗接种的方法 《儿童流感的预防与控制（2018—2019年）》推荐9岁以上的儿童只需要接种1剂流感疫苗；6月龄～8岁儿童需遵循以下方案：在本次接种前，如果接种过少于2剂的任何三价或四价流感疫苗（包括IIV或LAIV），则2次接种（第1剂与第2剂之间）的时间间隔应至少为4周；如果以前接种过≥2剂任何三价或四价流感疫苗（IIV或LAIV），则接种1剂流感疫苗。当应接种2剂流感疫苗而只接种1剂时，则儿童接受的抗原不足以对抗额外的乙型流感病毒。对于2018—2019年流感季，三价IIV和四价IIV均可用于肌肉注射。

1.5 禁忌证和注意事项 对疫苗任何成分过敏或严重过敏是流感疫苗接种的唯一禁忌证；伴或不伴发热的轻微疾病不是接种流感疫苗的禁忌证，特别是在患有轻度上呼吸道感染症状或过敏性鼻炎的儿童；对鸡蛋过敏程度不同的儿童均可接种IIV或LAIV［21-22］，除了所有疫苗的推荐注意事项外，无需额外的注意事项；《儿童流感的预防与控制（2018—2019年）》推荐因任何原因对流感疫苗的任何成分有既往过敏反应的儿童应由过敏症专家进行评估，以确定将来接种疫苗是否合适；患有中度至重度发热性疾病的儿童在疾病康复之前不应接种疫苗。接种四价IIV不良事件的发生频率与接种三价IIV相当，最常见的不良事件是局部注射部位疼痛和压痛，10%～35%的2岁以下儿童在免疫接种后24 h内出现发热，但在大龄儿童和成人中很少发生［7］；可能会出现轻微的全身症状，如恶心、嗜睡、头痛、肌肉酸痛和寒战。最常见的全身性不良事件是嗜睡、易激惹、食欲不振、疲劳、肌肉酸痛、头痛、关节痛和胃肠道症状。在接种流感疫苗时需警惕格林-巴利综合征（GBS）病史，无严重流感高风险且在流感疫苗接种后6周内已知发生GBS的人通常不应接种疫苗。

LAIV的禁忌证及注意事项相对较多，《儿童流感的预防与控制（2018—2019年）》提示以下人群不应接种LAIV：2岁以下儿童；根据临床医生的判断，患有中度至重度发热性疾病的儿童；在既往12个月内有反复喘息病史或有医学干预的喘息发作史的2～4岁儿童，因为免疫接种后喘息发作风险有可能增加，建议使用IIV而不是LAIV；患有哮喘的儿童；患有已知或疑似免疫缺陷疾病或正在接受免疫抑制剂或免疫调节剂治疗的儿童；接受阿司匹林或其他水杨酸盐治疗的儿童；所患疾病可能危害呼吸功能或分泌物处理或可能增加误吸风险的儿童，如神经发育障碍、脊髓损伤、癫痫或神经肌肉异常；如果在LAIV免疫接种后5～7 d内需行抗病毒药物治疗，可能需要进行再免疫，因为抗病毒药物对LAIV的病毒复制和免疫原性有潜在影响；患有潜在慢性疾病包括代谢性疾病、糖尿病、肺部或心血管系统的其他慢性疾病、肾功能不全或血红蛋白病的儿童，LAIV在这些人群中的安全性尚未确定，这在LAIV的说明书中有警告。如果接种疫苗产生的保护性获益超过任何风险，建议可以在存在注意事项的情况下接种疫苗。

2 抗流感病毒的药物预防是预防流感的重要辅助手段

疫苗接种是预防感染的首选方法，目前获得许可的抗病毒药物是流感疫苗接种的重要辅助手段，在CDC定义的流感暴发期，建议在出现以下情况时可以进行药物预防：对流感疫苗有禁忌证且具有流感并发症高风险；流感疫苗接种后2周内的高风险儿童，在达到最佳免疫力之前可以进行药物预防；未接种疫苗且可能会持续密切接触处于高风险或未满24月龄的、未进行免疫接种的婴幼儿的家庭成员或HCP；在有免疫低下等高风险儿童的封闭机构环境中工作而未进行免疫接种的工作人员；作为前面叙述的有慢性潜在疾病的高风险儿童接种疫苗的补充预防手段；疫苗接种后可能未产生充足的保护性免疫反应的儿童；受感染者的家庭成员和密切接触者，可以将其作为暴露后的预防；当社区中的流行病毒株与季节性流感疫苗株不匹配时，药物预防用于并发症发生风险高的儿童及其家人、密切接触者以及HCP。儿科医生应告知患儿家长抗病毒药物相关的毒性，滥用可能会限制其可用性，抗病毒药物对控制流感很重要，但不能替代流感疫苗。

3 及时快速诊断及早期的抗病毒药物治疗是治疗流感最主要的策略

儿科医生应及时识别疑似感染流感的患儿，以便需要时及时开始抗病毒药物治疗，抗病毒药物治疗应该在疾病发作后尽快实施，不应该在获得确定的流感检测结果后延迟治疗，因为早期治疗才能获得最佳预后并降低并发症发生率和病死率。抗病毒药物治疗强调早期，在症状出现48 h内对患儿进行抗病毒药物治疗的效果最好，但对于患有严重疾病或有并发症高风险的患儿，在症状出现48 h后仍应考虑抗病毒药物治疗［23-25］。《儿童流感的预防与控制（2018—2019年）》推荐无论流感疫苗接种情况如何，均应尽早向以下人群提供抗病毒药物治疗：疑似流感住院的儿童；无论症状持续时间长短，因流感导致严重的、复杂的或进行性疾病而住院的儿童；疑似流感且并发症发生风险高的儿童。儿科抗病毒药物治疗原则［4，26］：凡实验室病原学检查确认或临床高度怀疑流感，且有发生并发症高危因素的患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度如何，均应在发病48 h内给予治疗；实验室病原学检查确认或临床高度怀疑流感的住院患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，如果发病48 h后标本流感病毒检测结果为阳性，也推荐应用抗病毒药物治疗。以下为《儿童流感的预防与控制（2018—2019年）》推荐的考虑使用抗病毒药物治疗的指征：临床怀疑流感并存在并发症高危因素、发病＞48 h病情无改善和48 h后标本流感病毒检测结果为阳性的流感门诊患儿；临床高度怀疑流感或实验室病原学检查确认为流感、无并发症高危因素、发病＜48 h，但希望缩短病程并降低可能出现并发症的危险性；与流感高危患者有密切接触史的门诊患儿，可以考虑使用抗病毒药物治疗；其中症状显著且持续时间＞48 h的患儿也可以从抗病毒药物治疗中获益。

WHO和CDC最近发布的病毒监测和耐药性数据显示：2018—2019年大部分可能导致流感的病毒仍然对奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦敏感。口服奥司他韦仍然是治疗流感的首选抗病毒药物，治疗疗程推荐5 d；如果母乳喂养的母亲需要使用抗病毒药物，则优选口服奥司他韦治疗，没有一种抗病毒药物是需要停止母乳喂养的。吸入性扎那米韦是治疗无慢性呼吸道疾病患者的替代方案；对于不能口服或肠内给予奥司他韦的患儿或对吸入性扎那米韦不耐受的患儿，一次性静脉滴注帕拉米韦是第3个选择。帕拉米韦于2017年9月被批准用于治疗2岁及以上儿童的急性单纯性流感，用于治疗2岁以上的无急性并发症不需要住院的流感患儿；目前流行的甲型流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺的高水平耐药性持续存在，除非耐药模式发生显著变化，否则不推荐使用金刚烷类药物［27-31］。

4 小结

流感是儿童常见病及季节性多发病，目前国内在流感的防治中存在重治疗轻预防的现象，对儿童接种流感疫苗重视不够，2018年国内指南也着重介绍了药物的治疗和预防［5］；本文通过对AAP感染性疾病委员会制定的《儿童流感的预防与控制建议（2018—2019年）》的重点内容进行阐述，旨在传播流感预防为主的理念，指导全科医生、其他医疗卫生工作者在流感季节到来之前以及即使在流感流行期间重视儿童疫苗的接种；抗流感病毒的药物预防作为一种预防流感的重要辅助方式，在有适应证的儿童中推荐使用；且对存在流感疫苗适应证的患儿应尽早应用流感疫苗，预防与治疗相互补充，协同起效，以期对儿童在整个流感季节提供全程保护。

本文无利益冲突。