运动锻炼改善脑血管功能防治阿尔茨海默病的研究进展

徐英微 李娟

(1燕山大学体育学院，河北 秦皇岛 066004；2河北师范大学体育学院)

阿尔茨海默病(AD)是世界第一大退行性神经病变，其发病率随年龄增长而增长〔1〕。目前，AD被认为是老年性痴呆的主要类型之一〔2〕。众所周知，规律的运动锻炼可使人体各系统器官产生一系列适应性变化〔3〕。如运动通过血管和心脏在分子水平上的适应性改变为心血管系统提供保护，特别是对老年群体而言，运动锻炼所引起的这种适应性变化可能与全因死亡率及心血管疾病的死亡率下降均有密切的关系〔3,4〕。近年来研究提示，中枢神经的血管系统对规律运动锻炼同样会产生良好适应性变化，运动锻炼通过改善中枢神经系统血管结构与代谢过程，有效地促进神经形成及突触的可塑性〔4,5〕。这些重要的变化有利于脑组织抗氧化信号转导、促进毛细血管增长、提高脑灌注水平〔5〕。因此，提高身体活动水平或增加运动锻炼可能是防治血管性认知障碍及神经退行性病变的重要手段。

1 AD的发病及其危害

AD的发病较隐匿，目前的早期诊断技术还不能有效地识别AD发生。因此，其干预措施与治疗手段十分有限，这是导致AD发病率逐年增加的重要原因之一。AD的主要临床表现为认知和记忆功能的不断恶化，日常生活能力进行性减退，并伴有多种精神症状和行为功能障碍。AD的主要病理是脑组织淀粉样前蛋白(APP)异常表达，导致神经元胞外β淀粉样蛋白(Aβ)在脑实质及血管内沉积，进而引起胞内神经元纤维缠结〔1,2〕。研究认为，AD患者的认知障碍与Aβ及可溶性β淀粉样肽诱导的突触功能失调及神经元死亡相关〔1〕。然而，近年的研究显示，中枢神经系统血管功能障碍在AD的病理生理中发挥了关键作用〔6〕。Aβ在很大程度上促进了脑血管功能失调，进而促进了AD的发生及进程。因此，改善心脑血管功能障碍对于AD防治极为重要。

2 AD与血管功能障碍的协同关系

2.1AD与血管性危险因素 事实上，血管性危险因素在老年阶段及与增龄相关的认知功能障碍中普遍存在〔7〕。AD老年患者高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、心房纤维性颤动等疾病的发生风险显著增加〔8〕。研究认为，血管性危险因素的存在，特别是心房纤维性颤动、高血压、缺血性心脏病，不仅影响AD发病率，而且对AD病理发展进程有很大影响〔8,9〕。尽管目前针对血管性危险因素及AD的诊断已经具备了较高的准确率，但是诊断差异仍然会导致流行病学研究存在错误分类的问题。然而，目前这些结论却在很大程度上被大量神经病理学研究证实。如AD患者脑动脉粥样硬化是AD重要的发病风险因素，这一过程加剧淀粉样病变的产生〔8,9〕。同样，单一的血管性危险因素，如高血压，高胆固醇血症等都会增加AD病变的风险，如海马组织内淀粉样斑块与神经元纤维缠结的形成〔9〕。

2.2AD与血管系统的氧化应激(OS) OS指体内组织或细胞内的氧自由基与抗氧化系统功能失衡，导致氧化损伤。所有的血管性危险因素或多或少与血管内皮细胞的OS及内皮细胞功能障碍有关〔10〕。体外细胞培养及动物实验均显示，在AD发展的早期神经系统局部OS也参与了AD的进程〔11〕。AD患者的脑脊液、脑组织、血浆及外周血白细胞均可检测到超过正常水平的OS标记物〔11〕。AD患者的组织活检与转基因动物模型的血管内皮细胞内均出现严重的淀粉样物质沉积，同时伴随着线粒体DNA片段的缺失、线粒体结构异常及脂质过氧化等现象〔12〕。提示在AD的发病机制中血管内皮的OS可能具有关键作用。此外，研究已证实血管内皮细胞一氧化氮(NO)及NO合酶(NOS)水平及活性的异常在AD形成中也发挥了重要作用〔11,12〕。在OS的条件下，可能会诱导NO形成过氧亚硝酸盐，进而促进亚硝酸盐残留物在多种蛋白质内产生。因此，血管系统OS与AD发病机制之间存在的密切关系在过去的研究中很可能被低估了。

2.3AD与脑血管功能障碍 以往的研究注意到，AD引发的Aβ沉积不仅发生在胞外的神经纤维，而且还发生在脑血管的管壁，这些变化均会促进中枢神经系统淀粉样病变〔2,8,9〕。血管内皮细胞培养实验发现，Aβ对血管内皮细胞产生明显的毒性作用，并且会影响到NOS的正常功能，减少血管内皮细胞NO合成，造成脑血管收缩显著降低脑部血流量，进而促进OS发生〔10,13〕。此外，中枢神经系统血流量下降及随之而来的缺氧会促进APP转变为Aβ〔14〕。中枢神经系统血流量降低是AD重要的发病机制，脑血管舒张受来自基底前脑及内侧隔阂胆碱能神经元控制，AD相关的神经变性可能促使皮层微血管与胆碱能神经元的联系中断，血流量的降低会使这一过程产生恶性循环〔12,14〕。由此可见，AD患者脑组织血流量降低导致的血管内皮功能障碍与AD发生机制存在重要联系。同时，也提示抗氧化治疗在AD患者脑血管病变中可能具有重要意义。

3 运动锻炼通过提高血管功能防治AD的途径

研究已经认识到血管性危险因素及血管内OS在AD发病风险及发病过程中的重要作用〔7,9〕。中年以后，长期积累的血管功能下降可能会增加个体发生AD的风险〔11〕。因此，长期采用有效的血管保护措施，调节血管可塑性在防治AD方面具有积极作用。目前，运动锻炼已被认为是有效的非药物血管保护措施之一〔4〕。运动锻炼在防治早期及中期AD的价值可能包括两个方面〔4,15〕。第一，运动锻炼可直接抑制中枢神经系统血管的OS，特别是规律的运动锻炼能够在AD发生过程中有效抑制活性氧的产生，并改善AD所致的脑血流量降低。第二，运动锻炼可通过间接降低中枢神经系统血管负担抑制促使AD发病的关键环节。这些重要的效应可以通过对血管内皮细胞NO代谢、血管重构与再生及血管内皮细胞信号转导的有益影响实现。大多数纵向的流行病学研究认为，身体活动与认知功能减退风险之间存在关联，支持运动锻炼可延缓老年人AD和痴呆的发病风险〔4〕。

3.1运动锻炼降低血管OS 虽然单次急性运动可诱发OS，但长期运动却具有抗氧化、抗动脉粥样硬化的效应，可能与运动锻炼促进动脉血管重构，促进动脉斑块稳定性及血管功能适应性提高有关〔13,16〕，如血管内皮依赖性舒张功能得到改善。生理条件下，适量的活性氧及其衍生物可作为细胞内信号转导的重要调节因子，甚至参与许多重要的生理功能，然而当活性氧浓度过高时，又会对细胞结构及功能造成严重的负面影响〔16〕。大量研究证实，非力竭运动锻炼引发的瞬时OS所激活的氧化还原信号会诱导细胞内抗氧化酶的持续表达〔17〕。因此，每次运动后引发的瞬态OS，对长期规律运动锻炼的血管保护作用具有重要的作用。在AD早期，氧自由基的产生增加，抗氧化系统功能下降，而规律运动锻炼的抗氧化效应有助于对抗AD早期及后期出现的OS状态，进而对AD防治产生积极影响。

3.2运动锻炼提高脑血流量 在人体衰老的进程中，长期有规律的坚持有氧运动可以改善相关脑区的血流量，进而更好地完成运动过程中的认知任务〔4,18〕。这种作用主要是通过促进血管内皮细胞NO的释放实现。NO是在内皮型(e)NOS的作用下由血管内皮细胞持续产生的，是血管功能的重要调节因子。NO具有保护血管壁受损，防止动脉粥样硬化的重要作用。同时，在介导血管舒张、抑制血小板聚集、平滑肌细胞增殖、白细胞黏附、血管内皮细胞凋亡、抗氧化等方面也具有重要意义。而运动缺乏则可使小鼠eNOS的表达显著降低，并导致血管内皮功能发生障碍〔19〕。现已证明，eNOS表达增加诱导血管NO/环磷酸鸟苷(cGMP)通路激活是运动锻炼改善血管功能重要的机制。eNOS的表达受多种因素调节，如溶血磷脂酰胆碱、cGMP 类似物、激素、生长因子、脂蛋白、蛋白激酶 C 抑制因子和细胞因子，而运动负荷是最重要的调控因子〔20〕。动物实验显示，运动时由于神经元胞外乙酰胆碱水平的增加及NO表达上调使局部脑血流量明显增加，特别在记忆形成的海马部位，胆碱能系统与认知功能之间存在着密切关系〔21〕。事实上，AD患者认知能力下降的一个重要原因与胆碱能信号障碍引发的乙酰胆碱缺乏有关，而运动锻炼可能通过改善受损的脑组织血管内皮功能障碍，促进血管舒张，增加局部脑组织血流量延缓AD过程。

3.3运动锻炼促进血管重建及再生 多种AD血管并发症是由于中枢神经血管系统的形态和结构改变所致，在AD早期甚至其病理特征出现以前就启动了〔7〕。运动锻炼可对血管系统结构产生积极影响，显著增加动脉血管的数量〔4〕。血管生成作用与神经系统功能改变及器官血流量增加有关〔22〕。因此，对于AD患者来说，运动锻炼通过调节血管生成改善中枢神经血流量是运动锻炼防治AD的重要途径。此外，研究还认为运动锻炼诱导的血管生成具有神经保护效应，此过程所涉及的生长因子有血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血管生成素及毛细血管基底膜降解所必需的蛋白激酶，如基质金属蛋白激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂、血纤维蛋白溶酶原等〔22，23〕。此外，这些蛋白激酶具有动员骨髓干细胞转变为内皮祖细胞的功能，进而极大地促进了血管生成过程。动物实验及人体实验均显示，运动锻炼可显著增加血液循环中内皮祖细胞数量〔24〕。

3.4运动锻炼促进血管内皮信号转导及神经再生 除了神经胶质细胞与神经元外，大脑微血管内皮细胞是脑源性神经营养因子(BDNF)的主要来源，BDNF是一种与神经可塑性及记忆功能高度相关的蛋白，AD患者BDNF水平显著下降〔4,25〕。目前已经证明，运动锻炼诱导的神经再生过程及认知功能的改善与BDNF的表达及分泌增加密切相关，分泌BDNF最可能的细胞是中枢神经系统的血管内皮细胞，而血管内皮生长因子可能参与了这个过程〔22～24〕。提示血管内皮生长因子可能是介导运动锻炼促进血管生成及神经生成的关键生物活性物质。这两种成分协同作用的证据是，在成熟哺乳的动物中枢神经系统内，脑血管内皮细胞紧邻星形胶质细胞〔22,24〕。由此可见，血管内皮细胞不仅是传统意义上的血管组成部分，而且还是神经干细胞所在区域的重要成分，其分泌的神经营养因子可促进神经元的发生。总之，运动锻炼可增强血管可塑性，进而抵消增龄诱导的血管应激性损伤及AD诱导的血管内皮功能障碍。运动锻炼诱导的血管健康具有神经保护效应，进而可降低或延缓AD的发生。

4 运动锻炼与AD防治的临床研究

增加运动锻炼水平是缓解AD患者身体和认知功能下降的有效策略。运动干预可缓解痴呆患者的抑郁症状，并降低其死亡率〔26〕。而且发现，AD患者认知功能的改善与运动试验中身体姿势和运动功能的改善相关〔27〕。流行病学研究显示，进行规律有氧运动的人群与身体活动较少的人群比较，痴呆及AD的发生率显著降低〔4〕。较高的热量消耗和多样性的身体活动水平与AD及血管痴呆的低发生率也存在显著相关〔28〕。有关心血管危险因素、增龄及痴呆发生率的研究得出了老年人坚持规律运动能够降低AD与痴呆风险的结论〔29〕。目前，对于改善AD患者临床症状的最佳运动干预方案尚未达成共识。一般认为，有氧运动对AD患者是切实可行的，并且众多报道有氧运动能力与良好的认知功能有关〔4,22,23,26〕。此外，由于AD与低肌肉量和力量有关，力量训练对于AD患者可能也是至关重要的〔29〕。平衡训练可改善AD患者的身体姿势〔4〕。表明多元化运动训练对改善AD患者病情可能是必要的。

5 结 论

运动锻炼可以通过提高神经及血管可塑性对AD产生重要的防治作用。运动锻炼抑制OS、改善血管内皮功能障碍、促进血管重建及再生、提高血管内皮信号转导及神经再生是防治AD发生、发展的重要途径。因此，长期坚持多元化的运动锻炼对防治AD具有重要意义。