猫须草治疗痛风的机制研究进展❋

谢招虎，狄朋桃，李兆福△

(1. 天津中医药大学，天津 300000； 2. 云南中医学院第一附属医院，昆明 650000)

痛风属于代谢性风湿病范畴，是因嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少，单钠尿酸盐沉积于组织或器官所引起的一组临床综合征，临床表现为急性关节炎、慢性关节炎及痛风石、痛风性肾病，重者可出现关节破坏、肾功能受损[1]，严重影响着人们的正常工作和生活。我国痛风发病率约为1.1%，且呈逐年上升趋势[2]。痛风不同分期治疗原则也有一定差异，在治疗过程中所出现的药物毒副作用一直是临床发展的制约因素，因此在传统医药理论的基础上，从中药和民族医药中寻找或开发防治痛风及相关疾病的新药物，已然成为目前痛风防治研究的热点和趋势。

猫须草(clerodendranthus spicatus Thunb) C.Y.Wu，又名肾茶，为唇形科肾茶属植物，是我国傣族民间常用草药，傣族经典医书《贝叶经》《档哈雅》对其临床应用有详细记载。《中药大辞典》记载其味甘淡微苦、性凉，入肝、膀胱、肾三经，具有清热除湿、排石利水等功效，可用于急慢性肾炎、膀胱炎、尿路结石和痛风等疾病的防治[3]。随着对猫须草认识的加深，近年来相关文献报道较多，现基于其确切的临床疗效及痛风各期病证的治疗原则，对其作用机制进行综述，以便为临床推广及更深入的研究提供参考。

1 痛风发病机制及治疗原则

1.1 痛风发病机制

高尿酸血症是痛风发作的直接相关因素。尿酸是嘌呤在机体内代谢的最终产物，人体内嘌呤代谢来源有2种，即内源性嘌呤和外源性嘌呤。内源性嘌呤主要来源于体内核酸代谢及自身合成，约占体内尿酸(serumuricacid，SUA)来源的80%；外源性嘌呤来自于嘌呤饮食，约占SUA来源的20%[4]。当体内尿酸生成过多和(或)排泄减少，均可引发高尿酸血症。尿酸的生成量受嘌呤代谢过程中关键产物的量和一些关键酶活性的影响，如磷酸核糖焦磷酸(PRPP)是由MgATP和磷酸核糖-5-磷酸经磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRS)催化生成，PRS的活性过高可加速PRPP与嘌呤核苷酸的合成，从而间接导致体内尿酸合成过多。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)活性降低，会使次黄嘌呤和鸟嘌呤转化为次黄嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸的量减少，最终导致尿酸增加。肌腺苷酸脱氨酶(AMPD)、黄嘌呤氧化酶(XO)和腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)的缺乏或不足也可使尿酸生成增多，引发高尿酸血症[5]。正常状态下，人体每日SUA排泄量的2/3经肾排出，另1/3从消化道排出[4]。经肾脏排泄的过程复杂，主要为肾小球滤过→近端小管的重吸收(S1段)→分泌(S2段)→分泌后再吸收(S3段)，最终经尿排泄的尿酸为滤过尿酸的10%[6-7]。该过程中任一环节异常均可引起尿酸盐的排泄减少，从而导致高尿酸血症。肾近曲小管上皮细胞存在多种尿酸盐转运蛋白，可调控尿酸的排泄，其中产电的尿酸盐单向转运体(UAT)、有机阴离子转运体(OAT)、超家族的3种转运蛋白尿酸盐阴离子交换器(URATl)、有机阴离子转运体1(OAT1)、有机阴离子转运体(OAT3)都参与尿酸的转运。任何一个与尿酸转运关联的蛋白基因突变和多态、功能障碍皆可引起其表达量异常或功能障碍，导致尿酸排泄减少，引发高尿酸血症[8-9]。

当血尿酸浓度达到饱和状态并持续升高，尿酸盐就会在关节腔、肾脏等部位沉积。MSU晶体的沉积，引起肥大细胞、单核巨噬细胞系统的活化，通过一系列复杂的细胞内级联反应分泌白细胞介素-1β、白细胞介素-8及肿瘤坏死因子α，促进炎症的发生发展[10]。血管内皮细胞受到炎性细胞因子肿瘤坏死因子α、IL-1及趋化因子IL-8等刺激后其表面表达E-选择素(选择素家族的一种细胞黏附分子)，血管内皮细胞可通过这些黏附因子与中性粒细胞黏附进入组织中，而后中性粒细胞侵入向炎症部位游走并导致发病[11-12]。

随着病情的发展，痛风患者大多伴随肾脏损害[13]。由痛风造成的肾脏损害包括直接损害和间接损害。直接损害是指高尿酸血症致使集合管和肾间质尿酸盐结晶形成，并进一步导致肾脏损伤，如梗阻、炎性反应和间质纤维化等；间接损伤是指高尿酸血症通过促进肾小管上皮细胞表型转化、炎性级联反应、肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活，促进血管平滑肌和内皮细胞增殖等多种途径和机制而引发的肾脏病变[14]。

1.2 痛风治疗原则

痛风急性发作期以迅速有效地缓解和消除症状为主要目的，首选NSAIDs缓解症状，对于存在NSAIDs禁忌症的患者建议使用秋水仙碱，或短期使用糖皮质激素。间歇期、慢性期患者治疗以纠正高尿酸血症为主，目的是预防急性关节炎复发和预防痛风石形成或消除痛风石；降尿酸药物可选用抑制尿酸生成的别嘌醇或非布斯他，促进尿酸排泄的苯溴马隆，对于经一段时间治疗后尿酸值仍不能达标者，也可选用抑制尿酸生成的药物和1种促进尿酸排泄的药物联用；在降尿酸治疗早期，可联合小剂量秋水仙碱预防关节炎复发。在治疗过程中应注意保护肾脏，对于存在肾功能损害的患者应先评估肾功能，再合理选用降尿酸药物，若存在明显的肾功能损伤，应谨慎使用别嘌醇[1，15]。

2 猫须草治疗痛风的作用机制

2.1 降尿酸

有研究表明，猫须草乙酸乙酯提取物能有效抑制黄嘌呤氧化酶活性[16]，而黄嘌呤氧化酶是促进体内尿酸产生的主要物质之一，抑制黄嘌呤氧化酶活性可减少体内尿酸生成。Son等[17]通过动物实验发现，猫须草甲醇/丁醇提取物可通过增加瘦素(LP)mRNA在3-T-3L1细胞中的表达，提高下丘脑阿黑皮素原(POMC)的含量，并通过提高血浆LP浓度降低神经肽Y(NPY)的表达，使模型大鼠厌食、食量和内脏脂肪摄取量减少，体内脂肪燃烧率提高，从而起到降低BMI的作用；而高嘌呤饮食、高BMI、高血脂等是痛风的高危因素[18]，降低食欲可以减少食物摄入，限制外源性嘌呤类物质进入体内，从而达到降低血尿酸水平的目的。

通过肾脏从尿液排泄是尿酸代谢的主要途径，因此增加尿液排泄也可能是猫须草降低尿酸水平的机制之一。Arafat等[19]通过实验发现，猫须草甲醇/水提取物对SD大鼠具有明显的利尿及降低血尿酸水平的作用。有研究表明，猫须草能显著降低实验大鼠的血尿酸水平[20]，且降低血尿酸水平的能力与别嘌呤醇相当[21]。

2.2 解热、镇痛

研究表明，猫须草甲醇/水提取物以500 mg/kg和1000 mg/kg的剂量给药能够显著降低SD大鼠由酵母混悬液诱导的体温升高，但对基础体温没有影响[22]。用猫须草50%甲醇提取物以1000 mg/kg的剂量灌胃，可明显减轻由角叉菜胶诱导的大鼠模型后爪肿胀度，并在用醋酸诱导的小鼠扭体实验和福尔马林诱导的大鼠静脉指弹实验中表现出显著的止痛效果，但对甩尾测试和热板测试没有影响[23]，说明猫须草具有显著的解热及非麻醉性镇痛效果。

2.3 抗氧化、抗炎

有研究表明，猫须草可通过降低丙二醛(MDA)水平，抑制黄嘌呤氧化酶(XOD)活性，增强超氧化物歧化酶(SOD)活性，提高组织抗氧化能力[24]。猫须草乙醇提取物可通过抑制活性氧簇(ROS)的生成，降低诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和环氧化酶-2(COX-2)在细胞中的表达，从而减少一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)的生成[25]。虽然NO是重要的信号分子，但过度产生会使肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)和白细胞介素1(IL-1)等促炎细胞因子释放增多，从而引发或加重炎症反应[26]。此外，猫须草还能直接或间接地抑制NF-kB信号通路的激活，而NF-kB能启动和调节众多与炎症免疫反应有关的介质、黏附分子和酶等相关的基因表达；通过抑制NF-kB可防止大量的中性粒细胞浸润到关节尿酸盐沉积部位，从而减少炎性物质的产生，减轻机体炎症反应[27-28]。有学者[20]通过实验研究发现，猫须草水煎剂能降低血清IL-1β、IL-8水平，并能显著减轻急性痛风性关节炎大鼠模型的踝关节肿胀度。

2.4 保护肾脏

2.4.1 排尿石 猫须草能促进尿液排泄并降低血尿酸水平[19]，从而防止或减少尿酸盐在体内结晶。其主要成分之一的迷迭香酸能显著降低1%乙二醇+2%氯化铵诱导的草酸钙结石大鼠模型肾组织中草酸(OX)和钙离子(Ca2+)含量，从而抑制草酸钙结石的形成[29]。尿酸盐及草酸钙结石都可对肾脏造成直接损害，猫须草可通过预防或减少结石的形成起到保护肾脏的作用。此外，高尿酸血症导致的高血压和动脉硬化也是肾脏损害的重要原因[30]，猫须草通过降低UA水平可减少尿酸盐晶体在血管沉积，减轻或延缓动脉硬化，也可起到保护肾脏的作用。

2.4.2 改善肾功能 猫须草能抑制由阿霉素诱导的NS大鼠模型NF-kB信号通路激活，降低IL-8水平和尿蛋白含量[28]；并可上调实验小鼠模型肾脏尿酸转运蛋白有机阴离子家族成员OAT1的表达，降低模型大鼠肾组织中中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)、肾损伤分子1(KIM-1)的表达[24]；此外，猫须草提取物能降低CRF大鼠尿微量白蛋白(UMA)、尿苷三磷酸(UTP)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，提高血红蛋白水平[31]，显著抑制5/6肾切除大鼠模型转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达[32]，并降低单侧输尿管结扎大鼠模型肾组织中Fas/FasL的表达[33]；而TGF-β1mRNA的异常高表达是慢性肾衰竭进展的启动因素[34]，凋亡调控因素中Fas/FasL可直接参与启动细胞凋亡[35]。由此可以看出，猫须草能通过提高组织抗氧化能力[24]，减轻由高尿酸血症或沉积于肾脏的尿酸盐结晶造成肾脏炎症反应及细胞和组织损伤，从而起到保护肾脏、改善肾功能的作用，还可抑制碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在肾小管及肾间质的表达[36]，并减少纤维连接蛋白(FN)和胶原Ⅳ(ColⅣ)在细胞外基质(ECM)的沉积[32]，从而减轻肾小管和间质损伤，延缓肾小球基质、系膜细胞增生，预防和改善肾间质纤维化程度，缓解肾小球硬化。

3 总结及讨论

综上所述，猫须草可通过调节中枢神经降低食欲以减少外源性嘌呤类物质摄入及抑制黄嘌呤氧化酶活性等作用减少尿酸生成；并通过上调OAT1，增加尿液排泄等方式促进UA等物质排出，从而防止尿酸盐结晶形成。猫须草可通过抑制ROS的生成，降低iNOS和COX-2在细胞中的表达，减少NO和PGE2的生成；并能抑制NF-kB信号通路激活，降低血清IL-1β、IL-8、TGF-β1、TNF-α等炎性因子水平；还能降低MDA水平，抑制XOD，增强SOD活力，提高组织抗氧化能力，从而发挥解热、镇痛、抗炎的作用。猫须草可显著降低NGAL、TIMP-1、KIM-1等蛋白及Fas/FasL因子的表达，从而保护肾脏组织及细胞不受损害；并通过减少纤维连接蛋白和胶原Ⅳ在ECM的沉积，抑制bFGF在肾小管及肾间质的表达，从而减少肾小球基质、系膜细胞增生，预防和改善肾组织纤维化。此外，猫须草还能降低UMA、UTP、SCr、BUN等指标，提高血红蛋白等水平，改善肾功能。

猫须草治疗痛风疗效确切，且毒副作用较小[37-39]。但目前相关研究仍存在很多不足，如猫须草中所含活性成分种类较多，相关研究所使用的剂型类别涉及醇提取物、乙醚提取物、水煎剂等缺乏统一标准，因而具体发挥治疗作用的有效成分难以确定；研究多建立在动物实验的基础上，与药物作用于人类机体的机制存在一定差异，缺乏系统性研究等。因此，目前研究成果尚不足以作为猫须草治疗痛风新药开发的实验基础。在已有研究成果的基础上，结合现代实验手段及方法，通过系统、科学、严谨的临床实验设计，进一步深化对猫须草的临床作用机制研究，可为猫须草的临床应用及成药开发提供确切依据，并为其他中药及民族药物的研发提供思路。