血压变异指标与高血压靶器官损害风险相关性研究进展

原庆丹，沈小梅

血压变异性（BPV）指随着外部环境和行为刺激之间复杂相互作用的影响，血压通过心血管调节机制、体液和流变因素调节而波动的性质。虽然这种波动代表了一种生理现象，是人体稳态的组成部分，但当BPV明显增加时，也可能反映了调节机制的失代偿状态。目前原发性高血压病（EH）患者的心血管危险分层仍基于诊室血压（OBP）［1］，但越来越多的证据表明，EH的靶器官损害（TOD）还与BPV有关，BPV作为心血管事件的重要预测因子，能提供比OBP更准确的预后信息。所以，优化BPV似乎代表了高血压管理中的一个新的治疗目标。本文综述BPV与EH患者TOD风险相关性的研究近况，有助于将BPV更好地运用到临床实践中，优化高血压个体化治疗策略，从而改善预后。

1 BPV指标

1.1 标准差（SD）SD由所有测量时间范围内的平均血压值求得，是描述BPV最简单的统计方法及常规指标之一，可分为收缩压标准差（SSD）和舒张压标准差（DSD），最常用的24 h动态血压监测（24 hABPM）可获得日间及夜间的收缩压/舒张压标准差（d-SSD/n-SSD/d-DSD/n-DSD），还可获得表示昼夜变异特征的夜间血压下降（NBPD）、清晨血压骤增（MBPS）等。

1.2 血压变异系数（CV）CV计算公式：其临床意义与SD相当。SD高度依赖于个体的平均血压（MBP）水平，而CV克服了MBP对BPV的限制，表示BPV更准确，而且其在临床实践中相对容易计算，可定义通用参考框架，因此也被国内外大型研究认为是BPV的适用指数而被使用。SD及CV取决于MBP及NBPD，为了克服这些限制，近年来提出了一些新的计算方法，这些参数已被证明与BPV有更好的相关性，并且可以更好地预测结果。

1.3 加权标准差（wSD）wSD计算公式：wSD消除了NBPD对整体BPV的特殊影响，保留了昼夜变异特征。研究发现：收缩压wSD与左心室质量指数（LVMI）明显相关，而与24 h-SD无关，说明wSD与TOD的关联性更好。

1.4 平均连续变异度（ASV）ASV计算公式：反映相邻血压数值的短期变化。研究显示，与随诊间诊室BPV相比，ASV并不能预测脑卒中［2］。

1.5 平均实际变异性 （ARV）ARV计算公式：ARV。其中w为相邻两次血压测量的时间，n为与给定受试者对应的数据中血压有效测量的次数，并且k的范围从1到n-1。ARV考虑了血压测量的顺序并且根据连续血压测量之间的平均绝对差计算，不同受试者得到的SD可能一样，但24 h-ARV却可能不同。ARV表达时序变异更可靠，但可能对较低采样频率的ABPM灵敏度较低［3］。EH的日间收缩压平均变异性（d-SARV）增高是心血管风险的独立预测因素，与SD相比，ARV可能是预测结局更合适的BPV参数［4］。

1.6 独立于均值的血压变异系数（VIM）VIM计算公式：（^x是通过SD变化曲线与MBP曲线拟合程度计算［5］，k为常数项）。盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究降压分支研究结果显示CV及VIM是脑卒中和冠状动脉性心脏病（CHD）预后的有力预测因素［2］。但其与人口有关，故无法提供通用的参考值。

1.7 血压变化时率（TRBPV） TRBPV计算公式：TRBPV指连续血压值与其之间时间差的绝对比值的平均值。因不依赖于NBPD可能是评估收缩压变异性（SBPV）的有意义指标，表示血压变化的陡度，但不能反映高频的血压波动［6］。左心室肥厚及肾功能受损患者有更高的收缩压TRBPV［3］。除上述指标外，新的BPV指标也在不断涌现。

1.8 含变异系数的h分布h分布的密度函数为：fh（z）邢瑞芳等［7］构造一个含变异系数的h分布，利用matla编程求CV的上侧分位数，根据h分布的假设检验研究BPV。笔者构建此函数来针对性分析高血压脑出血患者中血肿扩大与非扩大的组间BPV，结果显示：血肿扩大患者平均S/DCV有所增加［7］。此项指标为高血压脑出血患者寻找血肿扩大危险因素及早期高血压管理提供参考。但是否能进一步扩展至普通人群，有待证实。

2 人群BPV研究现状

近年来针对BPV指标国内外有一些大型的临床研究。2007年MANCIA等［8］用2 012例的ABPM获得BPV参数为：24 h-SSD为（13.7±3.5）mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa），24 h-DSD为（11.8±2.6）mm Hg，d-SSD为（11.9±3.6）mm Hg，d-DSD为（10.0±2.9）mm Hg，n-SSD为（9.4±3.3）mm Hg，n-DSD为（7.9±2.6）mm Hg。2007 年BILO等［9］用多中心的共3 863例未经治疗或稳定降压治疗至少1个月的EH的ABPM记录获得的BPV参数结果为：24 h-SSD为（13.8±3.7）mm Hg，24 h-DSD为（10.7±2.5）mm Hg。ZAKOPOULOS等［10］分析了234例EH及280例正常对照的诊室ABPM获得BPV参数结果为：正常者24 h-SSD为（13.1±0.4）mm Hg，24 h-DSD为（11.2±0.3）mm Hg；EH 的 24 h-SSD为（15.0±0.4）mm Hg，24 h-DSD为（12.1±0.3）mm Hg，EH的BPV明显高于正常组（P＜0.01）。GIJÓN-CONDE等［11］分析18 395例对象获得BPV参数结果为：正常组2 910例：24 h-SSD为 12.5 mm Hg，24 h-DSD为 10.3 mm Hg，d-SSD为 10.4 mm Hg，d-DSD为 8.2 mm Hg，n-SSD为 9.1 mm Hg，n-DSD为7.6 mm Hg；持续性EH组8 791例：24 h-SSD为13.6 mm Hg，24 h-DSD为10.8 mm Hg，d-SSD为11.3 mm Hg，d-DSD为 8.7 mm Hg，n-SSD为 9.6 mm Hg，n-DSD为8.0 mm Hg。高BPV可预测心血管疾病，但缺乏可参考阈值限制了其在临床实践中的使用。JUHANOJA等［5］研究了多地区6 238例〔平均年龄（60.0±12.9）岁，56.4%女性〕基于人群的样本显示：与全部人群的平均风险相比，心血管死亡风险和事件在S/DBPV的最高十分位数（CV＞11.0/12.8 mm Hg）增加。这些发现可以帮助医生找出心血管疾病风险增加的个体。

3 BPV指数与靶器官损害

3.1 心脏

3.1.1 左心室质量指数（LVMI）及左心室肥厚（LVH） 无论是否接受过药物治疗，高BPV都被证实与LVMI及LVH有关［12］。既往国内外有关BPV与心脏靶器官损害的研究似乎均得到了相似的结论。PAMELA研究首次说明无论血压是否正常，BPV与LVMI独立相关［13］。有研究显示，降低血液透析高血压患者的BPV可以减少LVMI［14］。研究显示EH患者LVM与24 h-SBP以及n-SSD值独立相关［15］。EH患者LVH组24 h-SBPV及d-DSD、n-S/DSD大于无LVH组［16］。

3.1.2 心血管事件 BPV是未来心血管风险的重要预测因子。家庭BPV的增加可预测一般人群的心血管结局：S/DCV＞11.0/12.8 mm Hg的个体可能患心血管疾病的风险增加［5］。一项大型横断面研究评估了3 042例接受≥3种高血压药物治疗的患者的48 hBPV，n-BPV是未来发生心血管疾病的独立预测因素［12］，证明了夜间血压的重要预后价值。DBP的日夜差异与心血管死亡风险呈明显负相关，NBPD%减弱是死亡风险的独立预测价值［8］。SCHUTTE等［17］研究发现BPV有助于发现血压正常人群并发心血管并发症的风险。针对心血管高危风险人群研究发现，高BPV是心血管发病率及死亡率的强预测因素［18］。除了传统的冠状动脉危险因素外，BPV可能是CHD的治疗靶点。研究显示访视间SBPV与CHD明显相关［19］，诊间SSD独立于平均SBP是冠脉事件的有力预测因素［2］。AOYAMA等［20］回顾性研究结果发现，BPV与冠状动脉斑块体积有关，但与冠状动脉斑块易损性无关。

3.2 血管

3.2.1 动脉粥样硬化（AS） 既往回顾性研究发现SBPV是颈动脉内中膜厚度（IMT）进展预测因子［18］。在未接受过降压治疗的EH患者中进行HBPM，显示高SBPV与IMT相关［21］。不仅SBPV，日本的NAGAI等［22］对心血管风险高危的老年人研究发现，过高的诊间DBPV也是颈部AS的显著指标，且两项均独立于MBP与IMT的最大值明显相关。GAO等［23］研究表明隐匿性高血压对新诊断的男性EH的颈动脉粥样斑块有独立作用，非杓形血压模式可能是EH及正常者颈动脉斑块形成的危险因素。其他研究也报道，非杓形血压模式与无论是否接受治疗EH的早期AS有关［24］。

3.2.2 动脉僵硬度及血管内皮功能 对动物和培养的人内皮细胞的实验研究结果表明，较高的BPV降低了一氧化氮（NO）的生物利用度并增加了血管平滑肌细胞增殖。这些血管壁的变化可能会加重动脉壁僵硬度。无症状性多血管异常群落（APAC）研究调整多种危险因素后评估了3 994例中国成年人4次随访期间BPV与随访年末脉搏波传导速度（baPWV）的相关性，发现较高的SSD与较高的baPWV相关［25］。SCHILLACI等［26］研究也发现非糖尿病且未经药物治疗的EH的d/n-SD与baPWV相关。动脉粥样硬化的多种族（MESA）研究发现基线动脉硬度可以预测长时SBPV［27］。利用MESA的数据，研究显示，较高的长时BPV与10年内动脉僵硬度增加有关［28］。调整MBP、累积血压、基线动脉僵硬度和其他混杂因素后，这种关联仍然存在。同时发现，种族和年龄与SBPV存在明显的相互作用：黑人动脉僵硬进展的重要危险因素是平均SBP，而SBPV可能是其他种族的危险因素。韩笑［29］研究发现EH患者血流介导的血管舒张功能与24 h-SBPV独立相关。动脉僵硬度和BPV可能会以双向方式相互影响。SHIMBO等［27］发现，在调整相关因素后，SBPV在基线主动脉扩张性较低的个体中更高。因此，除非血压得到控制并维持稳定状态，否则BP波动更大可能会加速动脉僵硬进展速度，进而导致BPV更高的恶性循环，进一步增加动脉僵硬度。

3.3 肾脏 一项横断面分析显示：在从未接受治疗的EH中进行HBPM，增高的SBPV与尿白蛋白/肌酐比率（UACR）相关［30］。在调整混杂因素和MBP后，d/n-SBPV及d-DBPV是尿蛋白排泄率的独立预测因素，并与大量蛋白尿风险明显相关［30］。YIN等［31］研究显示d-SBPV和n-DBPV与早期肾损害指标包括半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CysC）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、mALb和UACR密切相关。BPV与慢性肾脏疾病（CKD）结局相关。MEZUE等［32］使用SPRINT试验数据集研究了CKD患者的BPV，结果显示访视间DBPV能够独立预测CKD患者更差的心血管预后和低灌注相关不良事件。大型队列研究显示，随着CKD阶段的进展，短期SBPV增加。SARAFIDIS等［33］纳入了西班牙ABPM登记处的16 546例患者，根据CKD分期检查分组，用SD、wSD、CV和ARV评估BPV。结果显示：与无CKD患者相比，CKD患者收缩压的SD、wSD、CV和ARV明显升高，DSD明显降低。随着肾功能恶化，SSD、SwSD、SCV、SARV及DCV有逐渐增加的趋势，DSD、DwSD和DARV略有下降。这种增加的SBP变异性可能与心血管风险的急剧升高有关。研究表明更高的访视间ARV与血液透析患者心血管死亡风险增加独立相关［34］。

3.4 眼底 高血压患者眼底动脉硬化与SBP、24 h平均脉压明显相关［35］，郭小明等［36］利用ABPM观察EH眼底病变不同分级患者动态血压情况发现EH的眼底视网膜动脉改变越严重，其ABP升高程度更高。动态血压水平，尤其是SBP越高，高血压视网膜病变越严重。眼底检查可以辅助判断高血压严重程度和病程，有助于进行心血管危险分层［37］。

3.5 脑

3.5.1 认知功能 近年来，BPV越来越多地被认为是脑结构和功能改变的致病因素。短期和长期的高BPV可能是白质损害、脑微出血、皮质梗死和脑萎缩的合理原因，这些都可能导致认知功能障碍［38］。研究对353例≥65岁的社区居民进行ABPM，并使用简易精神状态检查（MMSE）和剑桥认知检查（CAMCOG）进行认知评估，并进行基线和5年随访，结果显示d-SCV的增加与5年随访期内总CAMCOG和MMSE评分的下降相关［39］。d-DCV与总CAMCOG、CAMCOG执行得分和MMSE的较差表现相关。这些发现独立于人口和心血管危险因素。几种横切纵向的前瞻性队列研究已经清楚地表明，在非痴呆和痴呆患者中，访视间BPV与认知功能障碍呈明显相关，是认知障碍和痴呆发病率的独立危险因素，包括阿尔茨海默病和血管性痴呆，以及神经心理学衰退的进展［40-41］。诊间BPV增加与老年人认知功能较差相关，可能是认知功能下降的一种新的可改变的危险因素［40］。

3.5.2 脑血管 血管床的弹性降低以及脑自动调节阈值向更高水平转变是老年人或长期EH的共同特点，可使脑血流高度依赖于全身血压，并放大BPV的影响［41］。2015年荟萃分析发现溶栓治疗后的患者，较高的SBPV会增加颅内出血风险，且远期功能恢复结果较差［42］。颅内出血患者不论是否合并高血压，术后短期血压变异性与近期预后有关［43］。ROTHWELL等［2］分析了英国短暂性脑缺血发作（TIA）试验和治疗后EH中TIA患者访视间SBPV与卒中事件的关系发现：访视间SBPV和最大SBP是卒中的强预测因子。LUNDHOLM等［44］前瞻性地研究了369例唤醒卒中（WUS）与非WUS患者住院后24 h内的CV。结果观察到WUS患者入院后24 h内n-BPV高于非WUS患者。研究对2 455例日本人进行HBPM，随访11.9年，发现SBPV每升高1SD脑卒中死亡率增加1.41倍［31］。此外，以前的回顾性病例对照研究观察到访视间BPV与脑梗死死亡率有统计学的关系［26］。

高血压的高患病率意味着即使是小规模的治疗改善措施也会对人群健康产生重大影响。虽然平均血压水平或诊室血压较易获得，但随着高血压防治工作逐渐取得新进展，我国高血压控制率不断升高，在血压控制较好的人群中，BPV指标或将逐渐取代平均血压水平独立预测靶器官及心血管事件的发生。BPV在有效降压及保护TOD临床治疗中的地位不容忽视。但目前没有足够的数据表明上述哪些BPV指标对于心血管风险评估是最好的，且缺乏对BPV指标的阈值定义，无法对血压变异度的变化进行确切描述。同理，是否能够通过抗高血压治疗降低BPV进行TOD及心血管事件预防仍然没有答案，迫切需要更多的大型临床研究确定。

作者贡献：原庆丹进行文章的构思与设计，文献的收集、整理，论文撰写；沈小梅进行论文的整体修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。