模拟白塞病的骨髓增生异常综合征2例报道并文献回顾

邵 勤 张华勇 陈智勇

(重庆市中医院风湿科,重庆400021)

白塞病(Behcet′s disease，BD)又称为口-眼-生殖器综合征，主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及关节、消化道、肺脏、肾脏、神经系统等器官。流行病学调查显示北京地区白塞病患病率为6.8/100 000[1]。由于白塞病的诊断缺乏特异性血清学指标，主要依靠临床表现，故易造成误诊。骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是一种血液系统恶性肿瘤，缺乏特异性临床表现，可出现自身免疫异常，模拟系统性血管炎的临床表现，从而造成误诊误治。现将南京鼓楼医院2017年收治的2例模拟白塞病的骨髓增生异常综合征病例报告如下。并以“白塞病、骨髓增生异常综合征”为检索词，分别在中国知网(CNKI)和PubMed进行文献检索，总结文献报道的白塞病合并骨髓增生异常综合征的患者，与本文报道的2例进行汇总，分析白塞病合并骨髓增生异常综合征的病例特点，探讨其机制，以期指导临床工作。

1 资料与方法

1.1资料 选取南京鼓楼医院2017年收治的模拟白塞病的骨髓增生异常综合征2例，并从文献库中检索白塞病合并骨髓增生异常综合征病例的相关文献。

1.1.1病例1 患者女，61岁，因“口腔溃疡伴发热、腹痛1年有余，再发3 d”于2017年1月17日入院。患者2015年10月无明显诱因出现反复口腔溃疡，呈多发性，伴疼痛，无发热，无关节痛，未予诊治。2016年2月因“发热伴腹痛10 d”入住安医大一附院，行肠镜检查示：回肠末端多发溃疡性病变，活检病理提示回肠末端黏膜慢性炎症，诊断“克罗恩病”，予柳氮磺吡啶(1.0 g，tid)、甲泼尼龙(8 mg，qd)治疗。2016年12月23日患者出现间断发热，并伴发外阴溃疡，予头孢菌素治疗无效。修正诊断为“白塞病”，予美卓乐(16 mg，qd)、羟氯喹(0.2 g，bid)、沙利度胺(50 mg，qn)治疗。症状有所缓解。后美卓乐逐渐减量至8 mg/d，期间患者仍有间断发热伴腹部不适。入院3 d前患者无明显诱因再发高热，热峰39℃，伴全腹痛，无呕吐腹泻，遂入住我院。病程中，患者无关节肌肉疼痛，无面部红斑，无皮疹及光过敏，无口干眼干，无眼炎，无雷诺现象，无咯血，无胸痛，睡眠可，二便如常，诉有乏力，体重无明显变化。入院后完善针刺反应(-)。行肠镜检查示：回肠末端多发溃疡，回盲部一小溃疡；病理示：回肠末端慢性活动性肠炎伴炎性渗出坏死，回盲部慢性活动性肠炎。血常规：WBC 1.9×109L-1；Hb 65 g/L；PLT 93×109L-1；尿潜血 +；大便隐血 +；TP 50.0 g/L；TP 29.7 g/L；K+3.15 mmol/L；CRP 90.5 mg/L；ESR 87 mm/h；血清铁5.1 μmol/L；PCT 0.20 ng/ml；CMV-DNA<500 U/ml；EB-DNA 1.77×103U/ml；Coombs试验(-)；结核T细胞γ干扰素(-)；ANA(-)；ENA(-)；ANCA(-)。予甲强龙(120 mg，qd)静滴3 d后减量至40 mg/d，输注洗涤红细胞2U纠正贫血。完善骨髓穿刺+活检术。1周后复查血常规：WBC 2.5×109L-1；Hb 97 g/L；PLT 96×109L-1；ESR 44 mm/h；CRP 28 mg/L。骨髓活检示：骨髓增生活跃，造血细胞有不同程度病态造血表现，建议染色体、基因检测。染色体分析：47，XX，+8。FISH检测示：5q31缺失(-)，7q31缺失(-)，+8(+)70%，20q12缺失(-)。MDS相关基因检测为阳性。诊断：骨髓增生异常综合征。转血液科治疗。该患者病程中有口腔溃疡、外阴溃疡、血管表现，符合2014年白塞病国际标准评分系统(ICBD)标准，评分为5分。

1.1.2病例2 患者女，43岁，因“反复口腔溃疡1年有余，外阴溃疡5月，右眼发红、疼痛伴发热1月”于2017年5月12日入院。患者2016年1月无明显诱因出现口腔溃疡，伴疼痛，无发热，予对症处理后可愈合，后反复发作。5月前出现外阴溃疡伴疼痛，可自愈。1月前出现右眼发红、疼痛，伴间断发热，体温最高达38.5℃，予托百士滴眼液治疗无明显好转。无皮疹，无腹痛腹泻。既往史：2013年1月因“发热、乏力、关节疼痛3月”在徐州市中医院住院治疗。查：ANA 1∶1 000，Sm抗体(+)，抗核糖体P蛋白抗体(+)，抗SSA抗体(+)；抗心磷脂抗体：25.4 U/ml；24 h尿蛋白：1.55 g。胸部CT：两肺间质性改变伴感染，纵隔、腋窝多发淋巴结影，脾肿大。诊断为“系统性红斑狼疮”，予甲强龙(80 mg，qd)静滴3 d后逐渐减量至强的松(10 mg，qd)，羟氯喹(0.2 g，bid)，环磷酰胺输注(累积8.0 g)后停用。入院查：血常规：WBC 2.7×109L-1，Hb 112 g/L，PLT 65×109L-1；CMV-DNA(-)；EB-DNA 2.58×104L-1；24小时尿蛋白 0.5 g。CRP 83.1 mg/L；ESR：122 mm/h；C3 0.77 g/L，C4 0.40 g/L，IgG 24.8 g/L，IgM 5.18 g/L；ANA 1∶300，抗SM(±)，抗核糖体P蛋白抗体(+)，抗SSA/Ro52KD(+)。胸部CT：双下肺间质性改变。骨髓活检示：骨髓增生活跃，脂肪组织大致正常，粒细胞系明显增生，中晚幼粒细胞多见，红细胞系增生，巨核细胞系明显增生，可见病态巨核细胞。染色体分析：46，XX。MDS-RCMD可能性大。经血液科会诊后，诊断：“①系统性红斑狼疮;②骨髓增生异常综合征”，因MDS为低危型，以对症治疗为主。予甲强龙(80 mg，qd)、沙利度胺(50 mg，qn)、环孢素(50 mg，bid)治疗。眼科会诊予典必珠滴眼液滴眼。2周后复查血常规：WBC 4.4×109L-1，Hb 96 g/L，PLT 163×109L-1，患者病情缓解出院。该患者病程中有口腔溃疡、外阴溃疡、眼炎，符合2014年ICBD标准，评分为6分。

1.2研究方法 以“白塞病”与“骨髓增生异常综合征”为检索词，通过CNKI数据库检索中文文献，以“Behcet′s disease”与“myelodysplastic syndrome”为检索词在PubMed数据库中进行检索。时限为2012年10月～2018年6月，筛选出诊断为BD合并MDS报道，须提供临床表现及实验室数据。与本院2017年收治的2例患者进行汇总分析，总结上述病例的临床及实验室检查特点。

2 结果

2.1文献检索情况 按上述检索条件，中文数据库中共检索到34例[2-4]，PubMed中检索到24例[5-13]，我院收治2例，合计60例。

2.2一般资料 60例BD合并MDS患者，男性25例，女性35例，男女性别比为0.71∶1，年龄15～77岁，平均(45.1±15.3)岁。10～19岁3例，20～29岁9例，30～39岁8例，40～49岁21例，50～59岁14例，60～69岁3例，70～79岁2例。40～69岁患者共38例，占63.3%。BD与MDS诊断间隔时间为-12～26年。37例BD诊断先于MDS(61.7%)，12例BD与MDS同时诊断，11例MDS诊断先于BD。

2.3临床特点 患者的临床表现中,与BD密切相关症状按出现几率从高到低依次为口腔溃疡(58例)，生殖器溃疡(38例)，皮肤症状包括结节红斑、毛囊炎、丘疹性脓疱疹等(37例)，消化道损害(30例)，发热(28例)，眼炎包括葡萄膜炎、视网膜炎(25例)，关节炎(10例)，针刺反应阳性(8例)，血管表现包括血栓、血管瘤等(5例)。与MDS密切相关症状按出现几率从高到低依次为贫血相关表现(乏力、苍白、头昏等，32例)，感染(18例)，出血(12例)。

2.4实验室检查特点 60例患者均出现血细胞减少，红细胞+白细胞+血小板减少(31例)，红细胞+白细胞减少(12例)，红细胞+血小板减少(8例)，红细胞减少(5例)，白细胞+血小板减少(3例)，白细胞减少(1例)。MDS分型最常见为MDS-RA(25例，64.1%)，余依次为MDS-RARS(5例)，MDS-RAEB(4例)，MDS-CMML(3例)，MDS-RAEB-t(2例)。余21例未分型。染色体检查核型异常者43例，其中8号三体19例(44.2%)，复杂核型16例，7号单体或缺失3例，5号缺失3例，8号缺失2例，正常核型7例，未测10例。值得一提的是19例8号三体的病例中15例出现消化道症状(78.9%)。炎症指标方面，ESR升高20例，ESR和CRP均升高18例，CRP升高15例。

2.5治疗 48例患者接受激素及免疫抑制治疗，使用药物包括强的松、甲泼尼龙、地塞米松、雄激素、沙利度胺、环孢素、吗替麦考酚酯、柳氮磺吡啶、羟氯喹、环磷酰胺、他克莫司、秋水仙碱、甲氨蝶呤、雷公藤、硫唑嘌呤。23例患者同时接受化疗，使用药物包括长春地辛、羟基脲、地西他滨、阿扎胞苷。2例患者接受阿达木单抗治疗取得较好疗效[7,13]。异基因干细胞移植治疗的成功案例有2例报道[8,12]。5例患者因消化道受累接受手术治疗。4例患者仅接受输血等对症支持治疗，1例患者放弃治疗。

3 讨论

2012年Chapel Hill会议(CHCC)分类标准将白塞病纳入变异性血管炎[14]。2014年新的白塞病国际标准评分系统(ICBD)对眼部损害、口腔溃疡、生殖器溃疡这三个症状每个赋值2分，而皮肤损害、中枢神经系统累及、血管表现每个赋值1分，如针刺反应阳性，则赋值1分。若最终得分≥4分，则提示诊断白塞病。ICBD的敏感度和特异度分别为93.9%和92.1%[15]。白塞病是一种慢性、复发性、系统性血管炎性疾病，但无特异性病征。值得注意的是诊断白塞病的前提是排除炎性肠病、系统性红斑狼疮、恶性肿瘤等，因为这些疾病的临床表现常与白塞病的症状类似。本文报道病例1患者以“口腔溃疡、外阴溃疡、肠道溃疡伴炎症”为主要临床表现，按照2014年ICBD标准，评分为5分，可诊断BD。但根据患者血三系减少结合骨髓及染色体检查最终确诊MDS。病例2患者诊断“系统性红斑狼疮”在先，经治疗后病情缓解稳定，3年后出现“口腔溃疡、外阴溃疡、眼炎”，按照2014年ICBD标准，评分为6分，可诊断BD。但患者血三系减少结合骨髓及染色体检查确诊MDS。MDS是一组克隆性造血干细胞疾病，主要表现为病态造血导致血细胞减少。MDS是老年最常见的血液系统肿瘤，目前病因和病机不明。MDS分为原发性和继发性，原发多见，发病率随年龄增加而增加，继发多为化疗继发。病例1患者为老年女性，以白塞病表现首发，后出现血三系减少，考虑为原发性MDS，病例2患者为中年女性，确诊SLE在先，使用环磷酰胺治疗后病情稳定，出现白塞病症状，血三系减少经骨髓检查排除SLE血液系统累及，考虑为环磷酰胺继发MDS。

经相关文献检索并分析，结合本文病例报道，发现BD合并MDS少见但非罕见。分析病例特点总结规律有助于临床诊断及鉴别诊断，减少误诊误治。从发病年龄来看，BD合并MDS患者高发年龄为40～69岁，即中老年好发。分析原因，可能为BD多发于中青年，而MDS为老年人群高发，发病率随年龄增长而增加，两种疾病叠加的年龄段为中老年。大部分患者BD发病早于MDS，约为61.6%。到底是MDS继发于BD，还是BD继发于MDS，或者二者同时发生，很难分辨。从病例分析来看，就发病时间而言，多数BD发生在MDS之前，其次是二者同时发生，BD发生在MDS之后的较少。一种推测认为二病并发为一种疾病的特殊类型，在疾病的不同病程呈现不同表现[2]，现阶段尚无法证实，有待进一步研究。

从临床表现来看，BD合并MDS仍以皮肤、黏膜损害为突出表现，出现几率居前三位的分别为口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤症状。而与单纯BD有鉴别意义的临床特征是消化道病变、发热、血细胞减少。本研究中BD并发MDS时消化道病变的发生率(50%)远高于单纯BD(21.5%～60%)，且治疗效果不佳。一般BD出现发热的几率不高，且多为低热，而本研究提示BD合并MDS时出现发热症状高达46.7%。发热原因除考虑炎症活动外，也可能与MDS继发感染有一定关系。同样，血细胞减少并非BD的特异性表现，更多考虑与合并MDS相关。针刺反应在BD中的阳性率高达60%～70%，极具特异性，而在BD合并MDS中仅为13.3%，远低于单纯BD。实验室检查中，8号染色体三体异常是BD合并MDS最为显著的特点。有文献报道原发性MDS出现8号染色体三体的概率是6.5%～16.3%，而本研究中这一几率至少为31.7%。更有提示作用的是存在8号染色体三体异常的患者发生消化道症状的比率为78.9%，高于以往相关报道[16,17]。虽然8号染色体三体异常与BD、MDS的关系并不明确，但这些都提示8号染色体三体异常可能是BD合并MDS尤其是出现消化道症状的有特殊意义的遗传学背景。有文献报道称免疫抑制剂诱导的继发MDS中常见5号或7号染色体的部分或全部缺失，而7号染色体异常是MDS预后不良的一种异常核型，可在短期内发展为急性髓系白血病[18]。就治疗方法看，目前BD合并MDS的治疗仍以激素联合免疫抑制剂为主，部分病例需要化疗。阿达木单抗和异基因干细胞移植治疗有个案报道发现疗效较好，尚需进一步增加病例数以证实[6,7,11,12]。

结缔组织病与恶性肿瘤的相关性近年来已成为研究的热点，具体到BD，有国外研究评估BD与恶性肿瘤的相关性，发现1.8%伴发恶性肿瘤，其中恶性血液病较实体肿瘤多，而恶性血液病中又以MDS发病率最高[19]。国内李国华等[20]报道41例BD合并恶性肿瘤，29例为恶性血液病，其中70%为MDS。因此有理由推测BD与MDS之间存在关联性。目前BD合并MDS病因和机制不明，综合国内外相关研究分析可能存在以下三方面因素：①免疫异常：部分MDS会出现自身免疫异常，约14%的MDS会出现自身免疫性疾病。MDS相关性免疫异常可出现典型的结缔组织病如复发性多软骨炎、干燥综合征等，但最常见的是系统性血管炎，表现为发热、关节炎、皮肤血管炎，在消化道表现为口腔溃疡、胃溃疡、肠炎[21]。而白塞病究其病理本质即为系统性多发性血管炎，为自身免疫性血管炎症。无论是MDS还是BD的免疫异常经糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后均可得到缓解。说明BD和MDS的病因和发病机制有一定相关性，即存在相似的免疫异常。②染色体异常：上述染色体核型异常尤其是8号染色体三体异常在BD合并MDS中的高发及与肠道累及的密切关联性，均提示8号染色体三体可能是二者伴发的重要遗传学和基因基础。有研究提示具有8号染色体三体异常的MDS患者的CD34+造血祖细胞，IL-6、IL-7、IL-10、TGF-β及其受体，血管细胞黏附分子-1等表达上调，而这些均为与免疫和炎症反应相关的基因。TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其受体(TRAIL-R)在淋巴细胞稳态中起重要作用，与包括MDS在内的多种恶性血液病密切相关，而编码TRAIL-R的基因就位于8号染色体短臂21-22位点(8p21-22)[22]。③药物因素：治疗自身免疫疾病包括BD在内的多种免疫抑制剂如秋水仙碱、环磷酰胺、沙利度胺等可促进MDS的进展，药物直接作用于DNA复制引起染色体异常[23]，或间接作用于细胞调节机制，诱发肿瘤发生[20]。此外，免疫抑制剂的致癌性可能还伴有其他许多因素，比如骨髓发育不全、染色体异常致白血病病毒的潜在激活以及免疫抑制状态下反复的抗原刺激等[24]。

综上所述，BD合并MDS具有一定风险和临床特点，中老年、消化道损伤、8号染色体三体异常可能是BD伴发MDS的危险因素。二者的相关性和发病机制不明，尚需进一步研究。包括BD在内的自身免疫疾病常合并慢性贫血，而免疫抑制剂的使用可引起白细胞减低，易被临床医师忽视。临床上对于BD患者出现血象异常，应警惕恶性血液病尤其是MDS的可能，必要时尽早做骨髓学检查诊断。同时对于这类患者应避免使用对骨髓抑制作用强的药物。对于BS或MDS患者，要注意两种疾病并存的可能，做到早期诊断和治疗，改善预后。