依那西普治疗后不同非生物制剂后续治疗强直性脊柱炎的临床效果和安全性分析

张羽　杨静　董建玲

【摘 要】目的：分析探討不同非生物制剂应用于经依那西普治疗强直性脊柱炎的后续治疗的临床效果及安全性。方法：选取本院风湿科在2016年1月～2017年12月收治的57例经依那西普治疗后的强直性脊柱炎患者为研究对象，所有患者在给予连续12周依那西普治疗后评价均到达ASAS20，按照随机数字表法分为A、B、C三组，其中A组给予柳氮磺砒啶联合沙利度胺，B组给予柳氮磺砒啶，C组给予沙利度胺，对比三组不同非生物制剂治疗第6周、第12周疗效评价指标（BASFI、患者整体评价VAS、脊柱痛VAS、BASDAI、CRP、ESR），达到ASAS20的百分比及复发率，不良反应的发生情况。结果：非生物制剂治疗第6周、第12周A组的疗效评价指标（BASFI、患者整体评价VAS、脊柱痛VAS、BASDAI、CRP、ESR）明显优于B、C组（P<0.05）；后续治疗第12周，A组ASAS20百分比显著高于B、C组（P<0.05），A组复发率显著小于B、C组（P<0.05）；A组后续治疗不良反应的发生情况与B、C组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 柳氮磺砒啶联合沙利度胺用于强直性脊柱炎的后续治疗效果确切，不良反应发生率低，对强直性脊柱炎患者意义重大。

【关键词】 强直性脊柱炎；非生物制剂；疗效；安全性

The Clinical Efficacy of Different Abiotic Agents Subsequent Treatment of Ankylosing Spondylitis after Etanercept Treatment

Zhang Yu， Yang Jing， Dong Jianling

Department of rheumatology， Mianyang central hospital， Si Chuan mianyang， 621000

Abstract Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of different abiotic agents applied in the subsequent treatment of ankylosing spondylitis（AS） after etanercept treatment. Methods： 57 patients after etanercept treatment from Jan 2016 to Dec 2017 in our hospital were selected as research targets. The evaluation of all the patients were up to ASAS20 after they had been given etanercept treatment for 12 weeks and they were randomly divided into Group A， B and C. Then Group A were given sulfasalazine combined with thalidomide. Group B were given sulfasalazine and Group C were given thalidomide. The efficacy evaluation indexes （BASFI， overall evaluation of patients VAS， backbone ache VAS， BASDAI， CRP， ESR）， the percentage of reaching ASA20 and the recurrence rate during the sixth week and the twelfth week after the abiotic treatment were compared. Results： During the sixth week and the twelfth week after the abiotic treatment， the efficacy evaluation indexes （BASFI， overall evaluation of patients VAS， backbone ache VAS， BASDAI， CRP， ESR） of Group A were obviously better than those of Group B and C （P<0.05）.During the twelfth week of subsequent treatment， Group As ASAS20 percentage was higher than that of Group B and C （P<0.05）. The recurrence rate of Group A was significantly less than those of Group B and C （P<0.05）. The differences of untoward effects of Group A and Group B and C after the subsequent treatment were not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Sulfasalazine combined with thalidomide has exact efficacy in the subsequent treatment of ankylosing spondylitis and its rate of untoward effect is low， which is of great significance to the patients suffering from ankylosing spondylitis.

Keywords： Ankylosing spondylitis； Abiotic agents； Treatment efficacy； safety

【中图分类号】R562.2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2019）01-03--01

强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性进行性自身免疫疾病，主要侵犯脊柱与关节，病情严重时患者关节强直、脊柱畸形，严重影响患者生存质量。流行病学调查显示，国内AS发病率约为3‰，该病具有病程长，治疗难度较大，致残率高，且呈年轻化趋势等难点[1]。当前临床上主要使用依那西普治疗AS，取得了较为理想的效果，但由于各种原因，依那西普价格昂贵，所以选取较为便宜的非生物制剂进行长期维持治疗对降低患者经济压力，防止病情恶化意义重大[2]。笔者选取经依那西普治疗后的57例强直性脊柱炎患者为研究对象，探究非生物制剂柳氮磺砒啶、沙利度胺用于强直性脊柱炎后续治疗应用价值，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 基本资料

选取本院风湿免疫科在2016年1月～2017年12月收治的57例经依那西普治疗后的强直性脊柱炎患者为研究对象，所有患者在给予连续12周依那西普治疗后评价均到达ASAS20，按照随机数字表法分为A、B、C三组，各种19例，A组给予柳氮磺砒啶联合沙利度胺，B组给予柳氮磺砒啶，C组给予沙利度胺，其中A组患者男14例男性，5例女性，病程2～16年，平均病程（5.9±3.3）年，年龄为19～41岁，平均年龄（27.9±3.1）岁；B组患者男15例男性，4例女性，病程2～18年，平均病程（6.2±3.5）年，年龄为18～43岁，平均年龄（27.5±3.6）岁；C组患者男13例男性，6例女性，病程1～17年，平均病程（7.0±3.6）年，年龄为17～39岁，平均年龄（27.1±3.2）岁。三组患者在给予连续12周依那西普治疗后Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）、患者整体评价VAS、脊柱痛VAS、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）对比，详见表1，三组基本资料具有可比性（P>0.05）。

纳入标准：（1）自愿参加并支持本研究，配合治疗措施；（2）BASDAI≥4；（3）脊柱痛VAS评分≥4；④、（4）患者意识清晰，可以沟通；（5）无严重消化道疾病、恶性肿瘤、甲状腺功能异常、肺、肝、肾重要脏器病变。排除标准：（1）意识模糊，不能进行正常沟通；（2）合并慢性感染性疾病者；（3）本人或家属拒绝配合治疗工作。本研究已经我院伦理委员会同意，并与所有患者签订了知情同意书。

1.2 方法

所有患者在给予连续12周依那西普治疗后评价均到达ASAS20， A组给予口服柳氮磺砒啶肠溶片（批准文号：国药准字H61021855，生产单位：西安康拜尔制药有限公司，规格：0.25g），4片/次，2次/日，联合口服沙利度胺片（批准文号：国药准字H32026129，生产单位：常州制药厂有限公司，规格：25mg），2片/次，1次/日，B组给予口服柳氮磺砒啶肠溶片（同A组），4片/次，2次/日，C组给予口服沙利度胺片（同A组），2片/次，1次/日。

分别记录三组患者非生物制剂治疗第6周、第12周疗效评价指标（BASFI、患者整体评价VAS、脊柱痛VAS、BASDAI、CRP、ESR），达到ASAS20的百分比及复发率，不良反应的发生情况。

1.3 评价指标和标准

疗效评价指标：BASFI、患者整体评价VAS、脊柱痛VAS、BASDAI、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）。此次研究BASDAI （脊柱炎评分） 只选取与晨僵有关的两个VAS参数，其中BASDAI=（晨僵时间VAS+晨僵程度VAS）*50%[3]。

ASAS 20：患者在①②③④共四项中≥3项改善超过20%，或VAS评分改善≥10个单位，且①②③④四项中未能达到改善20%的一项同基线比较无恶化：①BASDAI（BASDAI中关于晨僵的两项VAS平均得分）；②脊柱痛VAS；③患者整体评价VAS；④BASFI。

复发：当前BASDAI>BASDAI最小值（在12周连续依那西普治疗中）+2或当前BASDAI>BASDAI初始值（治疗前）*80%。

不良反应包括：皮疹、指端麻木、轻度嗜睡、口干、肠胃道反应、口腔异味。

1.4 统计学方法

用统计学工具SPSS 22.0对数据实施分析，计量资料行X2检验，等级资料选用秩和检验，以（x±s）表示计数資料，选用t检验，P<0.05表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组不同非生物制剂治疗第6周、第12周疗效评价指标对比

A组BASFI、患者整体评价VAS、脊柱痛VAS、BASDAI、CRP、ESR均显著优于B、C组，组间差异有统计学意义（P<0.05），详见表2。

2.2 三组患者后续治疗ASAS20百分比及复发情况比较

后续治疗第12周，A组ASAS20百分比显著高于B、C组（P<0.05），A组复发率显著小于B、C组（P<0.05），详见表3。

2.3 不良反应发生情况

三组患者共12例有不良反应，总不良反应发生率为21.05%，全部出现在后续治疗前六周，其中A组不良反应发生率为26.31%（指端麻木1例、轻度嗜睡2例、肠胃道反应1例、口腔异味1例）；B组不良反应发生率为21.05%（口干1例、轻度嗜睡1例、肠胃道反应1例、皮疹1例）；C组不良反应发生率为15.78%（指端麻木1例、口干1例、口腔异味1例）。皮疹、轻度嗜睡、口干、口腔异味未给予特殊干预，患者均能耐受，且在1～5天内消退；指端麻木经查未见异常，患者能耐受，且在5～7天内恢复；给予肠胃道反应患者对症药物，4～5天内恢复正常。未出现因不良反应而导致停药或退出研究情况，A组后续治疗不良反应的发生情况与B、C组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

AS是一种慢性进行性自身免疫疾病，病情严重时患者关节强直、脊柱畸形，导致患者活动受限，严重影响患者生存质量。现在医学界尚无AS根治的方法，越早发现和治疗，患者预后越好，AS发病机制也尚未明确，目前临床上主要使用生物制剂，肿瘤坏死因子拮抗剂（依那西普）作为AS首选对症药，当前理论认为，依那西普通过和TNF-α结合，特异性阻断TNF-α同TNF受体相结合，从而阻断了AS的自然进程，它具有起效讯速、延缓病情发展、药效持久、控制炎症、安全性较高等优点，但是由于制取难度大、量小，药物作用机制研究不完善，价格高昂等原因，限制了其在治疗AS领域的应用，因此寻找新的后续治疗方案成为目前治疗AS领域亟待解决的难题[4-6]。

沙利度胺可以促使机体减少细胞黏附因子生产，防治白细胞外渗，减少生成白细胞表面整合素亚基，通过限制白细胞活动，进而减轻自身免疫反应。据临床研究表明，部分患者对于沙利度胺耐受较好且效果较好（患者各项观察指标和临床症状得到明显改善），但其存在较多不良反应，长期使用需要定期检查[7-8]。柳氮磺砒啶，在体内可分解为磺胺吡啶、5-氨基水杨酸，5-氨基水杨酸通过减少前列腺素的生成，从而有免疫抑制、抗菌消炎作用，但通常抗炎效果有限且起效慢[9-10]。本实验主要研究非生物制剂沙利度胺、柳氮磺砒啶作为AS后续治疗方案的可行性，在本次研究中：非生物制剂治疗第6周、第12周A组的疗效评价指标（BASFI、患者整体评价VAS、脊柱痛VAS、BASDAI、CRP、ESR）明显优于B、C组（P<0.05），后续治疗第12周，A组ASAS20百分比显著高于B、C组（P<0.05），A组复发率显著小于B、C组（P<0.05），表明沙利度胺联合柳氮磺砒啶作为AS后续治疗方案，治疗效果优于两者单独使用；A组后续治疗不良反应的发生情况与B、C组比较差异无统计学意义（P>0.05），表明沙利度胺联合柳氮磺砒啶作为AS后续治疗方案，不良反应发生率略微高于两者单独使用，但无显著性差异，提示两者联用同样具有良好的安全性。

综上所述，柳氮磺砒啶联合沙利度胺用于强直性脊柱炎患者的后续治疗效果确切，安全性良好，对减轻患者经济压力，提高患者生命质量具有重要意义，值得临床推广。但柳氮磺砒啶联合沙利度胺用于强直性脊柱炎患者的后续治疗的远期安全性及长期疗效还有待更多大样本多中心临床实验的进一步验证。

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