PET/CT显像在阿尔茨海默病早期诊断中的应用

崔丽莉

(曲靖市第一人民医院核医学科，云南 曲靖 655000)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是常见的神经系统变性疾病之一，也是痴呆最常见的病因，其主要临床表现为进行性智力衰退，65岁以上患病率约5%，85岁以上患病率高于20%，是老年人死亡的主要原因之一。记忆力减退是AD最常见的早期症状，难以与正常脑老化区分，因此早期诊断困难。AD的病理特征主要是老年斑(senile plaques, SP)、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)和广泛神经元缺失。研究[1]发现AD的病理变化在临床症状出现前的15年已开始，确诊时神经系统通常已不可逆地受损。轻度认知障碍(mild cognitive impairment， MCI)是正常脑老化和AD之间的过渡阶段，为AD前驱期。流行病学调查[2]显示MCI发病率为20.8%，每年约10%～15%的MCI患者发展为AD，而正常老年人只有1%～2%发展为AD[3]。影像学早期诊断MCI及其亚临床阶段有重要价值。PET是一种功能显像，不同的显像剂可显示AD的不同生化改变，直接反映病变部位及代谢，尤其适用于诊断发生形态学改变之前的亚临床期或早期AD。目前淀粉样蛋白显像是早期诊断AD的最佳选择，葡萄糖显像对病情评估有较高价值。本文就葡萄糖显像、β淀粉样蛋白(β-amyloid protein， Aβ)显像和tau蛋白显像在AD早期诊断中的应用及进展进行综述。

1 PET在AD诊断中的价值

目前临床诊断AD主要采用2014年推出的IWG-2诊断标准[4]，其中确诊条件之一为Aβ PET特征性显像。新标准更强调发现无症状高危人群和极早期患者，有助于疾病筛查和早期防治。虽然目前尚无精确定义可以描述最早期AD，但IWG-2标准将PET显像纳入确诊条件，表明PET显像对AD具有较好的预测性。

2 AD的PET显像

目前针对AD不同病理特点的PET显像剂包括葡萄糖代谢类、Aβ结合类、tau蛋白结合类、神经递质及受体类、小胶质细胞神经炎症类等，最常用的显像剂是以18F-FDG为代表的葡萄糖代谢显像剂和以11C-PIB为代表的Aβ显像剂，其对AD的诊断价值均已得到广泛认可。

2.1 葡萄糖代谢显像 葡萄糖是脑组织最主要的能量来源，葡萄糖代谢率可反映神经突触活性。AD基本病理改变之一是广泛神经元减少。18F-FDG是应用最广的PET显像剂。Bloudek等[5]的研究表明18F-FDG显像鉴别AD与健康者的灵敏度为90%，特异度为89%。

AD患者18F-FDG PET/CT的典型征象是双侧颞、顶、额叶葡萄糖代谢减低，表现为双侧颞顶部、下顶叶、颞叶内侧、颞叶后外侧部、海马、后扣带回、楔前叶皮质代谢减低，在颞顶叶的联络皮质降低最明显，早期可双侧不对称，随着病情进展，累及范围逐步扩大，首先影响顶叶上部，然后向前、向后扩展，累及顶叶前部、颞叶上部及额叶前区，然后向其他皮层或皮层下结构延伸扩展，代谢减低逐步加重，最后累及额叶皮质、原始皮质，并呈双侧对称性，而皮质下基底核区、纹状体、丘脑和小脑等结构代谢不受影响[6]。正常脑老化虽然也会出现葡萄糖代谢降低，但出现在额叶至外侧裂区域、前扣带回，并不累及颞顶叶、后扣带回及海马。

18F-FDG显像可在MCI前发现颞顶叶葡萄糖代谢减低。在AD累及的脑区中，后扣带回较早出现明显代谢减低，是目前诊断AD的最敏感区域。海马是FDG显像中唯一能够区分正常与MCI的区域，但无法鉴别MCI与AD。研究[7]表明，轻度AD患者单侧颞叶、顶叶或颞顶叶葡萄糖代谢减低，左侧多于右侧，且颞叶受累的比例略高于顶叶，但不累及额叶。随着病情进展，中晚期额叶皮质受累，患者多有典型影像学表现，即双侧额、顶、颞叶代谢均对称性明显降低，代谢降低程度、范围与临床表现的严重程度呈正相关[8]，提示海马是否受累可鉴别正常和异常(MCI或AD)，而额叶是否受累可鉴别AD早期和中晚期。

研究[9]发现血管性痴呆患者18F-FDG PET/CT表现为中央白质和灰质代谢弥漫性降低，去除病变组织后，其余脑组织仍表现为代谢降低，而在矫正脑萎缩图像的条件下，AD与正常对照无明显差异。额颞叶痴呆18F-FDG PET/CT表现[10]为额叶、前扣带回代谢率下降，双侧多不对称，较少累及顶叶及边缘系统，后扣带回及楔前叶代谢减低是鉴别额颞叶痴呆与AD的主要部位。18F-FDG PET/CT示路易体痴呆表现为与AD相似的颞顶叶代谢下降，但同时可累及枕叶和小脑，不累及海马；而AD通常不累及这些部位但累及海马。18F-FDG显像可鉴别AD与其他痴呆：如后部皮质萎缩症患者双侧顶叶、枕叶皮质代谢降低，可伴前颞叶、部分额叶皮质和基底核区不同程度代谢降低，且双侧不对称。

总之，若18F-FDG PET/CT显像中发现额叶代谢减低，可诊断为早期AD；根据显像特征还可筛查AD高危人群、预测发展为AD的风险、早期诊断AD及进行鉴别诊断。

2.2 Aβ显像 Aβ细胞外异常沉积是形成SP的主要原因，Aβ显像可显示SP。在AD早期、MCI甚至更早期，Aβ即出现明显沉积，并在病情较早阶段已达到饱和状态，其沉积量并不随病情进展而增加[11]，但FDG反映的脑代谢却随病情加重而持续降低，提示FDG代谢减低与Aβ沉积增加并非平行关系，葡萄糖代谢率改变发生于病理变化之后，因此理论上Aβ显像可比葡萄糖代谢更早预测AD[12]。

目前有3种Aβ显像剂被美国食品药品监督管理局(food and drug administration， FDA)批准使用，分别为11C-匹兹堡化合物(11C-Pittsburgh compound B，11C-PIB)、18F-AV45(18F-florbetapir)和18F-AV-1(18F-florbetaben)。

2.2.111C-PIB显像11C-PIB属于硫磺素类衍生物，可快速通过血脑屏障进入脑血流，与Aβ特异性结合，反映脑内Aβ沉积的部位和数量[13]。11C-PIB是目前临床应用最多且列为首选的Aβ显像剂[14]。正常人脑皮质内无或仅有微量Aβ沉积，进入脑血流后，11C-PIB能快速从健康脑组织内将其洗脱。AD患者脑中有不同程度Aβ沉积，11C-PIB可与之结合，脑摄取11C-PIB较高且洗脱缓慢，尤其在病理改变严重的颞、额和顶叶。

Klunk等[15]研究发现，AD患者Aβ沉积较多区域(如额叶)的放射性显著升高，在颞、顶、枕叶皮质及纹状体区域放射性也较高，而在白质、脑桥和小脑与正常对照无显著差异；提示PIB显像显示的Aβ沉积部位与病理结果一致：Aβ主要分布于额、顶、颞叶[16]，以额叶为主，小脑病理改变较少，白质未见病理改变。仅靠视觉分析即可区分AD患者与正常对照的11C-PIB图像。

虽然并非所有MCI患者PIB显像均呈阳性，但每年有25%11C-PIB阳性者发展为AD，而11C-PIB阴性者均未进展为AD，提示11C-PIB预测AD的准确率可能高达100%，其可作为诊断MCI的首选[17]。

总之，AD患者11C-PIB显像异常在MCI甚至更早期即可检出。11C-PIB显像对MCI发展为AD具有良好的预测性，但11C-PIB显像所显示的Aβ在病情较早阶段就达到饱和状态[11]，使得PIB显像与病情严重程度的相关性较差，无法以之监测病情进展。

2.2.218F-AV45显像18F-AV-45是一类小分子二苯乙烯类衍生物，与Aβ有很高亲和力，在Aβ的结合位点与11C-PIB重叠，但不与Tau或突触核蛋白等结合，表明18F-AV45特异性高。研究[18]发现18F-AV45显像诊断AD的灵敏度为96%，特异度达100%。

2.2.318F-AV-1显像18F-AV-1也是一类小分子二苯乙烯类衍生物，可特异性地结合Aβ，而不标记tau、突触核蛋白等，具有较好的特异性。2014年被FDA批准上市。研究[19]表明AD患者大脑皮质的18F-AV-1摄取率明显高于正常对照，灵敏度为80%，特异度为91%。

2.2.4 其他18F-BAY94-9172、18F-AV-45、11C-SB-13、11C-BF-227等是处于临床研究阶段的新型Aβ显像剂，另外处于动物实验阶段或体外试验阶段的Aβ显像剂尚有3H-AZD2184、18F-AV-138、11C-DPOD及4'-schiff-O[11CH3]等，还需进一步深入研究。

2.3 tau蛋白显像 tau蛋白是一种微管相关蛋白，过磷酸化tau蛋白是造成NFTs的主要原因，且AD患者病情严重程度与tau蛋白具有明显相关性[20]，因此，tau蛋白显像剂的研究逐渐受到关注。目前tau蛋白显像还处于研发阶段。

2.3.118F-FDDNP显像18F-FDDNP是一种丙二腈的疏水放射性氟化衍生物，具有高度脂溶性，可透过血脑屏障，是第一个针对tau蛋白的显像剂。但Shoghi-Jadid等[21]的研究显示，18F-FDDNP并非只与tau蛋白结合，还可同时结合Aβ，因此特异性有限。Small等[22]对AD、MCI患者及正常对照进行18F-FDDNP显像，结果显示18F-FDDNP在脑部的结合力AD高于MCI，MCI高于正常对照，晚期AD患者前额叶、顶叶、后扣带回、内侧颞叶及外侧颞叶皮质的18F-FDDNP摄取显著升高，提示18F-FDDNP显像可显示Aβ和tau蛋白，与病情严重程度有关，有助于早期诊断AD及监测疗效，但其特异度较差，准确率较低。

2.3.2 其他18F-T807、18F-T808、11C-PBB3、THK等均为目前正在研究的tau蛋白显像剂。18F-T807[23]和18F-T808[24]是由Siemens公司开发的tau蛋白的分子探针。Maruyama等[25]研制的11C-PBB3是tau蛋白相对特异性显像剂。THK系列分子探针包括18F-THK523[26]、18F-THK5105[27]及18F-THK5117[28]等。以上显像剂与18F-FDDNP比较特异性更高，且对其他tau蛋白病变如进行性核上性麻痹、皮质基底核变性也具有较好的鉴别诊断价值。

3 小结与展望

PET显像无创、敏感、鉴别诊断能力强，在AD诊断中有重要作用，但检查价格高，国内仍不可能作为常规检查项目，且对于中晚期AD患者使用价值较小，应有针对性地使用。PET检查适用于亚临床期、MCI阶段及早期AD患者，其中Aβ显像是亚临床期和MCI阶段的最佳选择，且预测价值高，推荐早期诊断使用；葡萄糖代谢显像对于早期AD也有应用价值，但对病情监测价值更高。Aβ和tau蛋白显像剂与FDG显像结合具有互补作用，可提高诊断率。