乳腺癌保乳术后大分割放疗的临床研究进展

位楠楠 综述 李多杰 审校

乳腺癌是女性中最常见的癌症，2018年全球癌症统计报告显示在女性中癌症发病率最高的类型为乳腺癌［1］。目前，保乳手术是早期乳腺癌（early breast cancer，EBC）最常见的治疗方法，保乳术后（breast-conserving surgery，BCS）行全乳腺放疗（whole-breast irradiation，WBI）在总体生存率上与乳腺癌改良根治术相当［2］。EBCTCG的Meta分析显示，BCS行WBI的患者相较于未行WBI的患者，10年复发率降低（19.3%vs.35.0%），15年乳腺癌相关死亡率降低（21.4%vs.25.2%）［3］。虽然常规分割全乳腺照射（conventional fraction whole breast irradiation，CF-WBI）具有良好的肿瘤控制效果及较轻的不良反应，但是长时间的住院给患者带来了极大的心理及经济负担。近年来，随着放疗技术的进步，短疗程的大分割全乳腺照射（hypofactionated whole breast irradiation，HF-WBI）和加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）受到越来越多的关注。因此，本文将对乳腺癌保乳术后HF-WBI的研究进展进行综述。

1 乳腺癌大分割放疗的生物学基础

HF-WBI 是指在保证与CF-WBI 的等效生物剂量相当或增加前提下，增加单次照射剂量（剂量＞2 Gy），减少总次数，减少照射总剂量，从而缩短总的治疗时间。组织的放射敏感性采用α/β 比值表示，α/β 比值越低的组织放射敏感性比单次较大分割剂量越高。Owen等［4］RMH/GOC 试验结果显示，乳腺癌的放射敏感性α/β 比值的单次剂量约为4.0 Gy，与正常乳腺组织的α/β比值相似。Yarnold等［5］研究发现，正常乳腺组织的α/β 比值的单次剂量约为3 Gy，乳腺癌的α/β比值较低，从放射生物学角度分析，HF-WBI 可以在保证疗效的同时不增加晚反应组织的放疗损伤。

2 国外相关临床研究

2.1 保乳术后HF-WBI

2.1.1 疗效 多项大型随机试验［4，6-7］证明，对于多数EBC 患者，保乳术后HF-WBI 相较于CF-WBI 是安全、有效的。Owen等［4］在RMH/GOC 试验中，将1 410例BCS 患者随机分为剂量50.0 Gy/25F、39.0 Gy/13F、42.9 Gy/13F 组，结果显示10年同侧肿瘤复发率分别为12.1%、14.8%、9.6%。Haviland 等［6］START 试验招募pT1～3a、pN0～1、M0期乳腺癌患者，A试验分为剂量41.6 Gy/13F、39.0 Gy/13F、50.0 Gy/25F 组，结果显示41.6 Gy 组与50.0 Gy 组的10年局部复发率分别为6.3%与7.4%；B试验分为40 Gy/15F、50 Gy/25F组，结果显示10年局部复发率分别为4.3%、5.5%。Whelan等［7］在Canadian 试验中，将1 234 例乳腺癌BCS 患者随机分为CF-WBI 组、剂量为50.0 Gy/25F、共35 天，与HF-WBI 组、剂量为42.5 Gy/16F、共22 天，结果显示2 组10年局部复发率分别为6.7%和6.2%，HFWBI 并不劣于CF-WBI。Smith 等［8］报道的ASTRO 指南确定患者行HF-WBI适用人群标准为年龄≥50岁、pT1～2、N0期行保乳术且未行化疗，对于未行瘤床加量的患者，推荐采用剂量为42.5 Gy/16F 的HF-WBI。在此基础上，ASTRO 全乳腺放疗临床指南（2018年）进一步扩大了患者行HF-WBI 的适用人群，认为年龄、肿瘤分级以及化疗均非行HF-WBI的禁忌［9］。

2.1.2 不良反应和美容效果 保乳术的治疗优势在于较好地保留乳房外形，改善美容效果，HF-WBI 与CF-WBI相比同样具有良好的美容效果，且其不良反应可以耐受。Owen等［4］的RMH/GOC试验证据显示，39.0 Gy/13F组相较于42.9 Gy/13F组及50.0 Gy/25F组的患者，疗效及不良反应均相似。START A试验结果显示，中度或重度乳房硬结、毛细血管扩张和乳房水肿在39.0 Gy/13F 组中明显少于50.0 Gy/25F 组，正常组织的不良反应在41.6 Gy/13F组与50.0 Gy/25F组之间无显著性差异；START B试验结果显示中度乳房收缩、毛细血管扩张和乳房水肿在40 Gy/15F 组中明显低于50 Gy/25F 组，HF-WBI 达到了较好的美容效果且正常组织的不良反应无增加［6］。Whelan等［7］的Canadian 试验中位随访时间为12年，结果显示在10年时CF-WBI 与HF-WBI 美容效果优良率相似（71.3%vs.69.8%）。

Shaitelman 等［10］研究中HF-WBI 组相较于CFWBI 组，分级≥2 级的急性不良反应总体发生率均较低（47%vs.78%，P＜0.001），HF-WBI组的中度疲倦程度较低；在生活质量（QOL）方面，HF-WBI 组相较于CF-WBI 组有改善患者QOL 的趋势（P=0.06）。Jagsi等［11］研究发现，CF-WBI组的皮肤不良反应发生率高于HF-WBI 组，如湿性脱皮发生率（28.5%vs.6.6%，P＜0.001），分级为2 级或2 级以上的皮炎发生率（62.6%vs.27.4%，P＜0.001）。Swanick 等［12］对比分析临床分期0～Ⅱ期的乳腺癌BCS 患者，分为剂量50.00 Gy/25F组和42.56 Gy/16F组，均予以瘤床加量，结果显示两组患者自我评估和医生评估美容效果无显著差异。Tanguturi 等［13］通过对前述两项试验［10-11］比较分析，指出HF-WBI与CF-WBI相比有着相同的肿瘤控制效果，费用更低且可以减少不良反应，HFWBI应被强烈推荐用于多数EBC患者。

2.2 保乳术后APBI

为进一步缩短治疗时间和改善美容效果，欧美国家逐渐开展了APBI 研究。APBI 可以通过近距离放疗或外照射技术实现，多项随机试验［14-16］显示，APBI同样是一种安全、有效、短疗程的辅助放疗模式。

Coles等［14］在IMPORT LOW试验中，将年龄≥50岁BCS患者（pT1～2N0～1）随机分为剂量40 Gy/15F 的WBI组（n=674）、剂量36 Gy/15F的WBI+瘤床40 Gy/15F局部放疗的减量放疗组（n=673）、仅剂量40 Gy/15F局部放疗的局部放疗组（n=669）。该研究中，相较于WBI组，减量放疗组和局部放疗组的局部复发绝对差异分别为-0.73%和-0.38%，不良反应明显减少，包括乳腺外观变化（P局部放疗=0.007）和乳房变硬（P减量放疗=0.002、P局部放疗＜0.0001）。在疗效方面，减量放疗和局部放疗相较于WBI具有非劣效性。Strnad等［15］在GEC-ESTROⅢ期临床试验中，分为APBI组（n=633）和WBI组（n=551），其中APBI组行多导管近距离放疗、WBI组给予剂量50 Gy的WBI+瘤床加量10 Gy，结果显示APBI组与WBI组5年的局部复发率（1.44%vs.0.92%）、无病生存（95.03%vs.94.45%）和总体生存率（97.27%vs.95.55%）无显著差异。Schäfer等［16］在GEC-ESTROⅢ期临床试验中，将年龄≥40岁、临床分期0～ⅡA期乳腺癌BCS（切缘≥2 mm）患者分为APBI组和WBI组，其中APBI组行多导管近距离放疗、WBI组给予剂量50 Gy的WBI+瘤床加量10 Gy，结果显示放疗前APBI组的QOL评分为（65.5±20.6）分、WBI组为（64.6±19.6）分，两组比较差异无统计学意义（P=0.37）；5年时APBI组的QOL评分为（66.2±22.2）分、WBI组为（66.0±21.8）分，两组比较差异无统计学意义（P=0.94）。与WBI相比，采用APBI并未降低生存质量。

2018年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐了适合APBI 的患者人群，但其最佳的剂量分割方案尚在研究中，由于缺乏大型临床试验验证，远期随访时间有限，其美容效果仍然存在争议。同时，基于延迟放疗是否会增加患者局部复发率的担忧，放化疗序贯时间的合理安排尚存争议。缩短放疗疗程能使乳腺癌的其他辅助治疗适时介入，或许可以解决术后辅助放化疗顺序和时间的矛盾，且APBI 的安全有效使用，提示是否可以采用更短疗程或更少分割次数方案治疗，以提供更大的便利性和节约成本。

2.3 大分割放疗应用

HF-WBI 的安全性和有效性虽得到研究验证和指南认证，但HF-WBI 仍未得到充分利用。美国SEER 数据库分析了108 484 例EBC 患者，结果提示根据ASTRO 指南和IMPORT LOW 试验标准，分别有80.1%和75.0%患者符合HF-WBI 的条件，即相当一部分EBC 保乳术后患者可行HF-WBI［17］。根据2004年至2013年美国国家癌症数据库（NCDB）分析显示，行化疗的乳腺癌患者中，HF-WBI 的使用增加了4倍，即从2004年的4.6%增加至2013年的18.2%［18］。美国NCDB 分析显示，根据IMPORT LOW 试验和ASTRO 指南分别有72.5%和50.4%患者符合使用HFWBI的条件，即很大部分淋巴结阴性的乳腺癌BCS患者有符合使用HF-WBI的指征［19］。

Boero等［20］分析22 233例乳腺癌BCS患者的结果显示，与地理区域、临床因素、患者因素相比，肿瘤放疗科医生个人偏好对HF-WBI的使用影响更大。Niska 等［21］研究表明，在EBC 中采用短疗程放疗方案，可以极大降低医疗成本，如HF-WBI采用调强放疗治疗15次与25次进行比较，直接医疗费用估算减少了5 645.12 美元。目前，在临床实践中HF-WBI 使用比例仍较低，可能是与指南未明确推荐HF-WBI适用于所有的患者人群、或对其不良反应的担忧、个别肿瘤放疗科医生偏好有关。

3 国内大分割放疗相关临床研究

国内邓垒等［22］在HF-WBI 的Ⅱ期临床试验中，WBI剂量为43.5 Gy/15F+瘤床8.7 Gy/3F，中位随访25个月，结果显示2年局部控制率、生存率均为100%，仅1 例单发骨转移，放疗中出现2 级乳房水肿1 例、2级乳房纤维化6 例。与其剂量分割相同的景娜等［23］研究显示，中位随访27 个月，EBC 保乳术后HF-WBI疗效和美容效果较好，且不良反应发生率低，可以缩短放疗时间。陈偲晔等［24］回顾性分析1 791例BCS患者，结果显示CF-WBI 组和HF-WBI 组的5年局部复发率差异无统计学意义（2.7%vs.3.1%，P=0.870）。曹茜等［25］研究中，HF-WBI 组（n=106）和CF-WBI 组（n=70）分别给予剂量42.56 Gy/16F 和50 Gy/25F，并均瘤床局部加量10 Gy/5F，发现HF-WBI 组同CFWBI 组相比疗效差异较少，其不良反应可耐受，美容效果较好且能显著降低治疗时间和费用。然而，国内有关HF-WBI 大样本随机临床试验匮乏，HF-WBI的最佳分割剂量，瘤床是否加量尚未明确，HF-WBI的安全性及有效性是否适合中国患者的体质，亟需大量的大样本随机临床试验进行验证。

4 结语

在国际上，与CF-WBI 相比HF-WBI 是一种安全、有效的治疗方式，生存和肿瘤局部控制效果相似，不良反应可耐受。HF-WBI加速放疗在缩短放疗时间同时，降低医疗费用，减轻患者心理及经济负担，提高患者生存质量，相信HF-WBI 将会成为乳腺癌术后辅助放疗的主要治疗方式。