利福平选择性降低金黄色葡萄球菌对万古霉素和达托霉素的敏感性

细菌对利福平耐药是由于rpoB基因突变，从而影响药物的结合位点所致。rpoB主要编码细菌RNA聚合酶的β亚单位，rpoB特定位点突变的作用不仅影响细菌对利福平的敏感性并可导致其他后果。最近一项全基因组研究发现，对万古霉素具有异质耐药性的金黄色葡萄球菌最显著的遗传标记是rpoB481残基的特异性突变。同时，该位点的突变对达托霉素和各种β内酰胺类抗生素的活性也有不利影响。此外，残基481和RelA128的特异性改变与MRSA持续感染有关，并能增加细菌产生荚膜及其在小鼠模型中的毒力减弱，同时对先天性免疫应答元素的敏感性降低。

Guérillot及其同事对7 099株金黄色葡萄球菌进行研究，其中372株（5.2%）携带与利福平耐药相关的rpoB基因。MRSA及MSSArpoB的阳性率仅占6.7%和0.9%。总计有8种该基因的突变（占93%）。

对7 099株分离株系统发育树中所有独立rpoB突变进行大规模进化分析，确定了32个突变。其中最常见的是H481N，其次是H481Y，这些突变与持久性及其降低先天免疫反应的敏感性相关。进一步分析发现，利福平是对rpoB进化产生的主要选择压力。H481N/Y虽不影响其体外适应性，但它与近几十年利福平耐药克隆在全球的传播紧密相关。等位交换实验证明H481N突变促进利福平耐药小菌落变异株（small colony variants，SCV）的出现。此外，86%利福平耐药株携带的特异性突变能促进对万古霉素的交叉耐药性，其中52%对万古霉素和达托霉素敏感性均有不利影响。

以上所述表明金黄色葡萄球菌持续感染，特别是MRSA感染，尽管应采取适当抗生素治疗，但由于存在天然免疫性以及SCV的发展，使用利福平和万古霉素治疗凝固酶阴性葡萄球菌或MRSA所致的人工心瓣心内膜炎是否明智仍不能过早下结 论。

In the literature. Reduced susceptibility ofStaphylococcus aureusto vancomycin and daptomycin： global selection by rifampin. Clin Infect Dis， 2019， 68 （15 January）：iii.