万一柯,侯健
多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)的年发病率在血液系统肿瘤中位居第二,占所有血液肿瘤的10%~15%,约占所有癌症的1%[1],目前仍无法治愈。随着我国人口老龄化,MM的发病率有上升趋势。近年来MM的治疗进展迅速,随着沙利度胺、硼替佐米、来那度胺、卡非佐米、Daratumumab等药物的应用,MM的总生存期(overall survival, OS)在过去二十年中有了显著改善。然而,几乎所有MM患者最终都会复发,复发难治性(relapsed/refractory, RR)MM的治疗方案有限,患者生存结局较差。因此,RRMM的治疗已成为国内外研究者关注的热点。
MM不能有效根治的原因之一是骨髓瘤干细胞的存在[2]。与其他恶性肿瘤相似,MM中也存在着少数处于静息期的干细胞或干细胞样细胞,它们具有自我更新能力、体外形成克隆、体内成瘤性高,对大多数治疗药物不敏感。尽管骨髓瘤干细胞的概念提出已有多年,但研究者们始终没有对其表面标志特征达成共识。例如有人认为CD138-细胞可以代表骨髓瘤干细胞,但另一些研究人员发现CD138+的克隆性浆细胞具有自我更新、克隆形成和耐药特性[3]。因此,大多数研究者均将对荧光染料Hoechst33342拒染的侧群细胞作为骨髓瘤干细胞进行研究[4]。在未来,骨髓瘤干细胞表面标志物的发现将有助于靶向药物的开发。此外,还需进一步研究骨髓瘤干细胞与骨髓微环境的相互作用,最终达到根除骨髓瘤干细胞的目的。
从另一个角度而言,患者体内的微小残留病灶(minimal residual disease, MRD)是MM复发的根本原因,即使MM患者达到严格的完全缓解(strict complete response, sCR),仍然可能存在一定数量的肿瘤细胞。随着MRD理论的提出,国内外研究者都希望将MRD检测应用于临床,预测MM的预后并指导治疗。一项Meta分析[5]显示,MRD阴性的患者无进展生存期(progression-free survival, PFS)和OS延长。Rawstron等[6]发现,通过流式细胞术评估,MRD每减少一个log指数,OS便会改善。将来,争取MRD阴性成为治疗的目标,可改善患者的PFS和OS,从而使患者处于长期缓解,以获得更好的生活质量。
由于MM的不可治愈性和复发患者的难治性,寻求有效的治疗方法已成为研究热点。本文阐述了RRMM治疗的现状以及未来存在的挑战,希望为基础临床研究提供思路。
目前MM的一线治疗药物有蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)和免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺)等。但MM患者复发后会逐渐对这些药物产生抗药性,一旦进展为RRMM,治疗方案的选择较少,患者预后较差。数据显示,来那度胺和硼替佐米均治疗无效的RRMM患者PFS和OS缩短(中位时间分别为5月和9月)[7]。但新一代的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体仍是RRMM可供选择的药物。
卡非佐米是一种新型酮环氧四肽蛋白酶体抑制剂,可选择性地且不可逆地结合到目标蛋白上,从而产生持续的抑制作用,并诱导骨髓瘤细胞凋亡。目前,卡非佐米已被批准用于治疗RRMM患者。一项Ⅱ期临床研究中[8],266例RRMM患者接受卡非佐米单药治疗,其中80%为硼替佐米和来那度胺难治性或不耐受患者,患者的总反应率(overall response rate, ORR)为24%,中位OS为15.6月。在对792例复发患者进行的Ⅲ期临床试验中[9],KRd(卡非佐米/来那度胺/地塞米松)与Rd(来那度胺/地塞米松)方案相比,ORR分别为87%和67%,中位PFS分别为26.3月和17.6月(P=0.0001),2年生存率分别为73.3%和65.0%(P=0.04)。另一项临床随机试验中[10],卡非佐米和地塞米松在RRMM患者中与硼替佐米和地塞米松相比,PFS增加了一倍(分别为18.7月和9.4月,P<0.001)。对于RRMM患者,含卡非佐米的方案是一项不错的选择。
伊沙佐米是一种口服的多肽硼酸蛋白酶体抑制剂,与来那度胺具有协同作用。早期研究显示[11],对于新诊断(new diagnosed, ND)为MM的患者,IRd(伊沙佐米/来那度胺/地塞米松)方案的完全缓解(complete response, CR)或非常好的部分缓解(very good partial response, VGPR)比率为58%。在RRMM的Ⅲ期临床试验中[12],IRd方案优于Rd方案,ORR分别为78%和72%,中位PFS分别为20.6月和14.7月。我国的一项Ⅲ期临床试验显示[13],在RRMM患者中,IRd组与Rd组相比,PFS延长(分别为6.7月和4.0月;HR=0.598; P=0.035),此外OS也显著改善(分别为25.8月和15.8 月; HR=0.419;P=0.001)。伊沙佐米具有每周口服一次的优点,与硼替佐米相比,它有更多的胃肠道不良反应,但神经毒性风险较低。
泊马度胺是一种免疫调节剂,具有抗骨髓瘤活性,适用于既往接受过至少两种药物(包括来那度胺、硼替佐米)且疾病进展的MM患者。对于来那度胺和硼替佐米均治疗无效的RRMM患者,泊马度胺的反应率约为30%[14]。在Optimis骨髓瘤试验中[15],约70%为来那度胺难治性患者,复发后患者接受PVd(泊马度胺/硼替佐米/地塞米松)方案,ORR为90.1%,中位PFS为20.7月。对于RRMM患者,泊马度胺或卡非佐米与苯达莫司汀和地塞米松的组合也显示出良好的疗效[16]。泊马度胺的联合用药方案扩大了RRMM的治疗选择。
MM的恶性浆细胞高表达CD38。Daratumumab是一种以CD38为靶点的IgGκ单克隆抗体,可直接作用于肿瘤细胞,且具有免疫调节作用。2016年DRd(Daratumumab/来那度胺/地塞米松)、DVd(Daratumumab/硼替佐米/地塞米松)方案被批准用于至少接受过一次治疗方案的MM患者。Ⅰb期研究评估了DKd(Daratumumab/卡非佐米/地塞米松)治疗RRMM的疗效[17],这些患者均接受过1~3种包括硼替佐米和免疫调节剂的一线方案,其中也包括来那度胺难治性患者,结果显示,DKd组ORR为84%(来那度胺难治性患者为79%),12月PFS为74%(来那度胺难治性患者为65%)。Ⅱ期数据显示[18],Daratumumab联合泊马度胺和地塞米松治疗RRMM患者的ORR为60%,PFS为8.8月。Ⅲ期临床试验表明[19],Daratumumab联合用药可显著降低50%的疾病进展或死亡风险,并可在RRMM和NDMM中诱导快速、深入且持久的反应,包括MRD阴性。基于这些数据,应考虑将Daratumumab三药联合方案作为RRMM的标准治疗方案。
信号淋巴细胞激活分子家族成员7(signaling lymphocytic activation molecule family member 7,SLAMF7)是一种表达于骨髓瘤细胞表面的糖蛋白,同时也表达于自然杀伤(natural killer, NK)细胞和浆细胞表面。Elotuzumab是以SLAMF7为靶点的单克隆抗体,可通过NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性反应和NK细胞的直接激活来杀伤骨髓瘤细胞。Dimopoulos等[20]报道了一项随机Ⅱ期研究结果,该研究在RRMM患者中比较了Elotuzumab/泊马度胺/地塞米松与泊马度胺/地塞米松方案,前者的ORR(53% vs. 26%)和PFS(10.3月vs. 4.7月)明显改善。一项Ⅲ期临床试验在RRMM患者中比较了Rd和Elotuzumab/Rd的疗效,后者优于前者,Elotuzumab/Rd组的PFS从14.9月提高到19.4月,在随后3年、4年和5年随访评估中,Elotuzumab/Rd组的ORR为79%,而Rd组的ORR为66%(P=0.0002)[21]。虽然Elotuzumab/Rd是一种治疗RRMM很有前景的方案,但它只是NCCN推荐的治疗RRMM的几种方案之一。
新一代蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及单克隆抗体为RRMM的治疗提供了新的选择,患者生存期得以延长。然而,这些方法最终无法规避骨髓瘤干细胞或MRD导致的复发,未来RRMM的治疗仍存在许多挑战。
基于骨髓瘤干细胞和MRD的研究需要我们更好地了解MM的疾病机制。例如,相关信号通路在维系肿瘤细胞生长中的确切角色是什么?哪些分子机制参与了肿瘤细胞与骨髓微环境的相互作用?为了解答这些疑问,需要大量的基础研究来探寻MM的肿瘤生物学特性和免疫机制。已知MM与基因组异常、免疫正常化、蛋白质稳态密切相关,以这三个方面为靶点进行研究将进一步指导精准治疗的发展。
对MM基因组的研究极大地促进了对MM发病机制的理解,同时也揭示了该疾病的复杂性。识别异常的基因和信号通路有助于研究MM的进展和耐药机制,这将进一步指导MM患者的精准治疗。MM中克隆性浆细胞获得越来越多的遗传变异,包括拷贝数变异、点突变、基因缺失和易位。MM的原发性细胞遗传学异常可分为两大类:超二倍体和非超二倍体。超二倍体涉及到染色体3、5、7、9、11、15、19和21,非超二倍体包括免疫球蛋白重链的易位。继发性细胞遗传学异常可导致MM的进展,包括MYC重排、拷贝数变异、del(13q)、dup(1q)、del(1p)、del(17p)以及KRAS、NRAS、BRAF和TP53等体细胞突变。
2.1.1 BCL-2通路 BCL-2通路是包括MM在内的许多癌症的重要靶点。BCL-2蛋白调节细胞的凋亡,根据其促凋亡(即BAX、BAK、BAD、BIK)或抗凋亡(即BCL-2、BCL-XL、BCL-W、MCL-1)活性进行分组。MM常出现BCL-2或MCL-1过表达,这使骨髓瘤细胞对凋亡具有抵抗作用。Venetoclax是一种选择性口服BCL-2抑制剂,可诱导骨髓瘤细胞死亡,尤其是t(11;14)的细胞。Ⅰ期临床试验显示[22],用单药Venetoclax治疗RRMM,ORR为21%,而其中t(11;14)患者的ORR相对较高,为40%。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示[23],对66例RRMM患者进行Venetoclax联合Vd治疗,患者的ORR高达67%(其中对硼替佐米敏感的患者ORR为97%)。Ⅲ期BELLINI试验在早期复发的MM患者中比较了Venetoclax/Vd与Vd方案,然而中期结果显示Venetoclax/Vd组的死亡风险增加了2倍(HR=2.03; 95%CI: 1.04~3.94),因此FDA暂停了Venetoclax的Ⅲ期临床试验。Venetoclax的非疾病相关死亡原因包括:败血症、肺炎和心脏骤停,这些毒性暂未出现在白血病试验中。尽管如此,大多数人仍倾向于在MM中发展Venetoclax,尤其对于t(11,14)易位的患者。
2.1.2 RAS/RAF/MEK/ERK通路 RAS/RAF/MEK/ERK通路调控基因表达、细胞存活、增殖、迁移和血管生成。KRAS/NRAS/BRAF突变可在多达50%的MM患者和45%~81%的RRMM患者中检测到[24]。RAS突变与MM进展有关,可使生存期下降。t(4;14)易位可导致FGFR3表达增加,刺激RAS/MAPK通路。Cobimetinib(MEK1抑制剂)被批准与Vemurafenib(BRAF抑制剂)联合治疗BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤。基于黑色素瘤的研究,一项BRAF V600E突变的RRMM病例报道显示[25],Cobimetinib联合Vemurafenib的方案可获得快速而持久的反应。目前正在进行一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验[26],使用Cobimetinib单药或与Venetoclax(BCL-2抑制剂)联合治疗RRMM患者,以研究该靶向药物的疗效。
2.1.3 核转运蛋白输出蛋白1 核转运蛋白输出蛋白1(nuclear transporter protein exportin 1, XPO1)控制着许多肿瘤抑制蛋白的出核,抑制XPO1可使MM细胞直接死亡。Selinexor是一种选择性XPO1抑制剂,已被美国FDA批准用于治疗RRMM,Selinexor与硼替佐米或地塞米松均具有协同抗骨髓瘤活性。Ⅱ期STORM试验研究了122例使用五种药物(硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、波马度胺和Daratumumab)均难治的RRMM患者[27],他们接受Selinexor 80 mg和地塞米松20 mg每周两次的治疗,其ORR为26.2%,缓解持续时间为4.4月。目前一项Ⅲ期临床试验在早期复发的MM中研究Selinexor/Vd与Vd方案疗效的差异,这将更好地确定Selinexor在复发性MM中的安全性和有效性。
2.1.4 组蛋白去乙酰化酶 组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDAC)是一类蛋白酶,在染色体的结构修饰和基因表达调控中发挥着重要作用。HDAC抑制剂(Panobinostat、Vorinostat和Romidepsin)是治疗MM的一类新药物,具有控制细胞增殖、分化、细胞周期阻滞和凋亡的作用,作为单药治疗可表现出显著的抗骨髓瘤活性。然而,它们在RRMM病例中仅表现出适度的疗效。在Ⅱ期Panorama试验中[28],Panobinostat与硼替佐米联用治疗RRMM,ORR为34.5%,临床有效率为52.7%。Ⅲ期临床试验显示[29],Vorinostat与硼替佐米联用后中位PFS的差异并不显著。在随机双盲Ⅲ期Panorama试验中[30],Panobinostat联合硼替佐米的方案改善了RRMM患者的中位PFS。FDA已批准Panobinostat与硼替佐米和地塞米松联合使用。
2.1.5 TP53基因 p53在大多数人类癌症中失活,主要原因是TP53的突变或缺失。但也有其他机制可以抑制p53相关通路并促进肿瘤的发生,例如p53负性调控因子(MDM2或MDM4)的过表达、表观遗传学的调控、TP53 mRNA剪接的改变。TP53突变在MM中并不常见(约8%),但在晚期MM中占比增加,这表明TP53在MM进展中发挥了重要作用。另一方面,包含TP53位点的17p13染色体缺失在约10%的NDMM中存在,它是与不良预后相关的危险因素之一。此外,TP53的缺失与化疗耐药和早期髓外浸润有关[31]。TP53的双等位基因失活在侵袭性浆细胞肿瘤中较为常见,且常在复发时出现,可导致疾病快速进展为浆细胞白血病和(或)髓外疾病[32]。所有这些发现都凸显了TP53缺失或突变在MM发病机制中的价值,并强调了对这些高危患者进行新治疗方法的必要性。基于TP53的治疗方法主要是在TP53基因突变的细胞中恢复p53的功能。PRIMA-1是目前已开发的p53突变体活化因子之一,它通过恢复p53突变体的野生型构象和转录功能来激活p53,使得肿瘤细胞大量凋亡。PRIMA-1 MET是一种更有效的衍生物,可以在体内和体外恢复p53突变体(R273H和R175H)的功能。MDM2是一种多效性蛋白,它作为E3泛素连接酶发挥作用,限制了TP53的功能;它通过促进TP53泛素化从而促进其蛋白酶体介导的降解;它还与TP53氨基酸15至29结合,从而限制了TP53的转录[33]。Nutlin是MDM2的高效选择性小分子拮抗剂。临床前数据显示[34],Nutlin可诱导MM细胞凋亡,进一步支持此类药物治疗MM。
2.1.6 MYC基因 MYC的激活是MM疾病进展的特征之一,这种激活与MYC位点的易位或扩增以及上游通路如IRF4、DIS3/LIN28B/let-7或MAPK的调控解除有关。MYC的改变被认为是意义未明的单克隆免疫球蛋白血症向MM转化的触发因素,同时也是导致肿瘤进展的基因组事件之一。MYC的活化可增强转录功能、核糖体的形成和翻译功能。目前一种包裹在脂质纳米颗粒中的靶向MYC的小干扰RNA,即DCR-MYC,可直接抑制MYC。Ⅰ期临床试验(NCT02110563)正在评估DCR-MYC在实体瘤、MM或淋巴瘤患者中的安全性和耐受性。通过高通量筛选,Manier等[35]确定Rocaglate衍生物对MM具有治疗作用。Rocaglates是一种植物来源的细胞毒性化合物,可抑制与MYC高表达相关的蛋白质合成,在临床前研究中具有强大的体内和体外活性。此外,MYC参与调控细胞表面CD47和PD-L1的表达,从而抑制先天性免疫反应和适应性免疫反应,有利于肿瘤细胞的生长[36]。目前,多种抗PD-L1药物(Atezolizumab和Durvalumab)已进入MM临床试验,Hu5F9-G4(CD47抗体)已在多种癌症中进行临床检测。
2.2.1 免疫增强化策略 MM是一种恶性浆细胞疾病,机体免疫细胞的抗肿瘤能力不足,因而增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应是目前MM免疫治疗的主流方法,例如抗体靶向治疗、嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞等。此类方法属于特异性免疫,通过调节或激活机制激发免疫活性,从而在一定程度上提高抗骨髓瘤效应。这种思路称为“免疫增强化疗法”。
B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen,BCMA)在骨髓瘤细胞上高表达,且具有特异性,是MM理想的治疗靶点。目前有两种靶向BCMA受体的方法:单克隆抗体和CAR-T细胞。比较而言,抗BCMA单克隆抗体具有较少的严重不良反应,比CAR-T疗法便宜。但此类单抗需要BCMA在肿瘤细胞表面有较高浓度,在血清中较低浓度,也需要肿瘤细胞对其进行较快的内吞作用。目前许多抗BCMA单克隆抗体的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验正在进行中。此外,靶向BCMA的双特异性抗体显示出较强的抗骨髓瘤作用,例如AMG 420可通过与骨髓瘤细胞上的BCMA和T细胞上的CD3结合,导致T细胞介导的BCMA细胞死亡。在一项Ⅰ期临床研究中[37],35例RRMM患者接受AMG 420治疗,6例患者达到CR,1例VGPR,1例部分缓解(partial response, PR),后续研究推荐剂量为400 μg/d,在此剂量水平下用药的3例患者均达到MRD阴性的CR。
CAR-T细胞是一种针对肿瘤细胞表面特异性抗原的新型免疫治疗方法。CD19-CAR-T细胞已被证明对B细胞白血病/淋巴瘤有效。现在,许多研究人员正在开发治疗MM的CAR-T细胞。研究显示[38],BCMA-CAR-T的ORR为81%(13/16例),VGPR或CR率为63%(10/16例),中位无事件生存期为31周,细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)在部分病例中较严重,但可逆转。一项Ⅰ期临床试验对接受过至少三种治疗方案的RRMM患者进行BCMA-CAR-T治疗[39],结果显示ORR为85%,其中15例(45%)为CR,15例CR患者中有6例复发,中位PFS为11.8月(95%CI:6.2~17.8; P<0.001),16例PR及更好治疗效果的患者均为MRD阴性。
Xu等对17例RRMM患者进行了BCMA双表位CAR-T临床试验[40],ORR达到88.2%,其中13例达到sCR,2例达到VGPR,1例无反应。中位随访417天,sCR或VGPR有8例,sCR后复发有6例,VGPR后疾病进展有1例。10例患者出现轻微的CRS,6例出现严重但可控的CRS,1例死于严重的不良反应。该结果表明,针对BCMA的双表位CAR-T在RRMM中具有良好的应用前景,且多数不良反应在临床上可控。苏州的一项临床研究显示,高危MM患者在自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)后,经过序贯式输注CD19和BCMA-CAR-T后,ORR可达100%,MRD阴性率由44.4%上升至60%,这为MM的一线治疗方案开辟了新思路。另一项研究显示[41],靶向活化的整合素β7的CAR-T疗法可以选择性地消除MM细胞,目前已准备进入临床试验。
CAR-T疗法是一种很有前途的免疫治疗方法,但仍需改进。CAR-T细胞向肿瘤部位的高效迁移至关重要,尤其是对实体肿瘤。有研究表明[42],将趋化因子受体引入CAR-T细胞可以促进其向肿瘤的转运,这需对T细胞转运机制进行进一步的基础研究。代谢对T细胞功能的影响已被阐明。肿瘤可通过营养物质的耗竭影响T细胞代谢,从而抑制抗肿瘤免疫[43];在肿瘤微环境中,肿瘤细胞利用葡萄糖与T细胞竞争[44];此外,肿瘤细胞死亡时释放出钾离子,肿瘤微环境中钾离子水平比血流中钾离子水平高5~10倍,强烈抑制T细胞活化[45]。这些结果表明,通过控制细胞代谢来控制T细胞功能,有可能实现更有效的CAR-T细胞治疗。
2.2.2 免疫正常化策略 虽然上述的免疫增强化疗法对MM有不错的疗效,但也增加了免疫相关不良事件的风险,不良反应限制了临床应用。迄今为止,这些药物都没有广泛的适应证。面对免疫反应的增强,MM可通过“免疫逃逸”策略来进行对抗。MM中的免疫监测机制受损,包括正常抗体产生减少、T细胞和NK细胞增殖和活化失调、抗原递呈过程中断、免疫检查点和免疫抑制介质的上调[46-47]。同时,骨髓微环境中存在某些免疫抑制分子,可与正常免疫细胞相互作用。因而,阻断上述机制,恢复免疫细胞的抗骨髓瘤能力已成为一种新策略,称之为“免疫正常化”。研究显示,在MM患者中,免疫正常化和骨髓微环境基因表达正常化是除MRD水平外的重要预后因素[48]。此外,正常浆细胞的再生和免疫球蛋白水平的正常提示更好的预后。这提示骨髓微环境和免疫系统是MM未来治疗的重要靶点。
抗PD-1疗法是免疫正常化策略的一项范例,在淋巴瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤等癌症中,抗PD-1疗法显示出较高的缓解率。其机制在于:它可以作用于肿瘤微环境,而不是健康组织;恢复T细胞的抗肿瘤功能;防止新产生的效应T细胞在肿瘤微环境中功能失调等。阻断PD通路有助于肿瘤微环境中免疫反应的恢复,以对抗肿瘤细胞[49]。在MM中,PD-1通路在效应细胞功能障碍和免疫逃逸中发挥关键作用。有限的临床结果表明,PD-1阻滞剂在MM中没有显著的单药疗效,可能是骨髓微环境中免疫功能障碍的复杂性所致。尽管如此,MM的骨髓微环境仍有许多有待挖掘的靶点。我们相信,随着更好地理解免疫逃逸机制,免疫正常化将成为未来MM中的一个新兴治疗策略。
MM是一种致命的浆细胞疾病,MM细胞胞质含有丰富的内质网以产生大量的M蛋白。据计算,每个骨髓瘤细胞每分钟可产生24 000~80 000个M蛋白[50]。在产生如此大量分泌性蛋白的过程中,内质网(endoplasmic reticulum, ER)中未折叠或错误折叠的蛋白增多,出现ER应激(ER stress,ERS),从而诱发未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)[51]。
因此,ERS和UPR可成为未来MM治疗的重要靶点。UPR的作用包括增强蛋白质折叠能力、停滞大多数蛋白质的翻译、加速蛋白质的降解等。骨髓瘤细胞的UPR处于激活状态,以缓解ERS。UPR是MM细胞维持存活、增殖的重要机制,干扰UPR可以有效阻止MM的进程。如果ER功能紊乱持续,骨髓瘤细胞将最终启动凋亡程序。出于这个原因,破坏ER内稳态和导致ER相关细胞死亡的药物正用于治疗MM,例如真核起始因子2α磷酸酶抑制剂、肌醇需求激酶1抑制剂、热休克蛋白抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Panobinostat和Vorinostat)、第二代蛋白酶体抑制剂(卡非佐米、NPI-0052)、PERK抑制剂和GRP-78抑制剂,这些将是治疗MM的潜在有效药物。
RRMM目前仍是临床上非常棘手的问题,未来充满挑战,仍需要大量的基础和临床研究。新药将推动更多MM临床试验的开展,靶向治疗的进展为MM的精准和个体化治疗提供了希望。