经皮骨水泥成形术治疗骨转移瘤研究进展

刘 臻，潘诗农

(中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳 110004)

随着医学技术的发展，肿瘤患者生存期逐渐延长，临床骨转移瘤患者随之增多，5%～10%恶性肿瘤患者存在椎体转移[1]。一旦骨转移引起疼痛、骨折、不稳定或脊柱神经损害等，可能需要放射治疗或介入治疗。经皮骨水泥成形术具有微创、可重复治疗等优势，可在控制骨痛、稳定骨骼结构等方面发挥重要作用，其相对成熟的技术为经皮椎体成形术(percutaneous vertebroplasty，PVP)和经皮椎体后凸成形术(percutaneous kyphoplasty， PKP)。当保守治疗症状性脊柱转移和肿瘤相关骨折无效时，应首选PVP治疗[2]。除术后再次骨痛、再发骨折、骨水泥渗漏等并发症，有学者[1]还发现单纯骨水泥治疗可能促进肿瘤进展，故临床常将其与其他治疗手段联合应用，以在止痛的同时控制肿瘤进展。

1 单纯经皮骨水泥成形术

骨水泥作为骨内填充物或修复材料，主要包括聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate， PMMA)、磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement， CPC)、硫酸钙骨水泥(calcium sulfate cement， CSC)、羟基磷灰石骨水泥、碳酸磷灰石骨水泥、锶羟基磷灰石等。其中PMMA临床最为常用，1987年Galibert等[3]提出将骨水泥应用于PVP，1989年Kaemmerlen等[4]应用此方法治疗椎体转移瘤。经皮骨水泥成形术的优点在于价格低廉、稳定性及力学性能好，但聚合反应产生的高温可损伤周围组织，高硬度骨水泥治疗后可继发骨折，且骨水泥具有单体细胞毒性、凝固快而不利于注入等不足[5]。

1.1 作用机制 骨水泥治疗的主要作用为止痛。以目前公认的PMMA为代表，骨水泥治疗的止痛机制是稳固骨小梁，通过热效应和细胞毒性灭活神经末梢等组织[6]；但骨水泥对肿瘤进展的影响尚无定论。有学者[7]认为在骨水泥聚合反应过程中产生的热能可杀伤肿瘤细胞；而PMMA的细胞毒性也可杀伤肿瘤细胞[8]，高压注入骨水泥可增高肿瘤内压，从而压迫、堵塞或破坏小血管，造成局部缺血、坏死[9]。Roedel等[10]发现，乳腺癌脊柱转移PVP术后局部肿瘤复发或进展的比例较低，并支持骨水泥局部去血管、致坏死的机制，反对聚合产热破坏肿瘤的假设；但另有学者[11-12]对此持反对态度。Lai等[11]认为骨水泥聚合产生的热能在椎体内分布不均，必定存在局部热量较低而不足以杀伤肿瘤的情况。笔者在实际应用中发现，骨水泥在活体骨质中产生的温度较体外实验时温度更低，可能与热沉效应或热传递性差异有关；此外，骨水泥在体外制备过程中也发生聚合反应，单体残留较少，且当局部温度>75℃时水泥周围细胞毒性效应仅局限于直径3 mm范围内[12]。

1.2 单独用于治疗骨转移瘤的现状及问题 PVP可有效缓解骨转移瘤疼痛症状并预防病理性骨折，改善晚期肿瘤患者的生存质量[6]。目前PVP并发症较多，包括骨水泥渗漏、脂肪或骨水泥栓塞、骨水泥单体毒性反应、术后再发骨折及操作相关并发症等，将随着骨水泥成分的改进、操作技术的提高及与其他技术手段联合应用逐步获得改进或解决。近年来，单纯经皮骨水泥成形术对肿瘤进展的影响逐渐受到关注。骨水泥渗漏作为PVP常见并发症，广义上甚至包括骨水泥外溢入血导致肺栓塞等；骨水泥可在高压下外溢入血或邻近组织，肿瘤组织是否也可能由此途径而增加转移的概率是其中的热点问题之一。Cruz等[13]报道2例PKP术后肿瘤“外溢”导致病变附近多发转移，原因可能为局部骨质缺损、肿瘤组织在高压下直接进入椎旁，或肿瘤细胞在高压下经基底静脉、椎旁静脉丛进入血液循环。Mohme等[1]发现，PVP、PKP术后循环内肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTC)明显增多，且PKP较PVP更为显著，提示加压接触肿瘤组织可增高肿瘤扩散概率。在非溶骨性病变的动物模型中加压注入PMMA可导致肿瘤肺转移，椎静脉系为肿瘤转移途径[14]。Roedel等[10]指出，注入骨水泥后虽然局部肿瘤复发率较低，但86%患者存在远处转移。此外，骨水泥在体内聚合后，产生的热量分布不均，对残留肿瘤的影响是否类似于不完全射频消融(radiofrequency ablation, RFA)有待验证。

单纯经皮骨水泥成形术因其禁忌证，如PVP的相对禁忌证包括椎体后壁不完整、不稳定骨折等，常与其他方法联合应用，以在控制肿瘤和扩展适应证。

2 经皮骨水泥成形术与其他方法相结合

2.1 与物理消融联合 针对实体肿瘤，热消融或冷消融已在临床应用数十年，包括RFA、微波消融、高强度聚焦超声及氩氦刀冷冻消融等技术。以RFA为例，其止痛机制可能包括[2]：①热损伤使早期疼痛敏感纤维介导传递至骨膜的疼痛信号减少；②破坏隆起性病变起到机械稳定作用；③破坏肿瘤细胞产生的细胞因子，包括肿瘤坏死因子、P物质等；④损坏破骨细胞。瘤、骨交界部位是RFA的目标靶点[15]。由于存在神经损伤风险，RFA对于椎体后部病灶价值受限，如何安全、精准地实施消融是近年研究热点问题之一[16]。对此目前临床常在射频针与易损伤结构之间注入二氧化碳，以隔绝温度传递。此外，双极直针临床应用广泛，其内部冷循环可减慢邻近组织碳化速度，降低损伤周围组织风险[2,16]，但直针存在穿刺路径受限。采用关节型及弯型针可在病灶内调控角度及方向，结合实时温度监控系统可有效避免损伤重要脏器[17]。既往累及硬膜外或位于椎体后壁的肿瘤是PVP相对禁忌证。近年来，有学者[18-19]应用RFA联合高黏度骨水泥，使经皮骨水泥成形术适应证范围有所突破。

骨内射频不能加固骨质结构，骨水泥在多数软组织性质肿瘤中难以有效分布，二者结合既可毁损局部肿瘤，又可稳定骨质结构。Reyes等[20]采用电极包含热电偶的RFA系统，可实时监测消融范围内的温度，对49例患者72处病灶实施RFA联合经皮骨水泥成形术后，疼痛均明显缓解，且未见并发症。Bauones等[21]为保护关节软骨，将热量感应器置于软骨与病灶之间，实时监测温度，消融序贯水泥成形术，结果显示肿瘤短期控制效果良好，且未见软骨损伤。RFA联合经皮骨水泥成形术在椎体转移瘤患者止痛方面安全、有效[22]，RFA可使椎旁和椎内静脉丛血栓化，减少骨水泥肺栓塞概率，并降低瘤细胞经血播散风险[2,23]。RFA消融区在椎体内类似于1个“腔”，有助于降低骨水泥注入压力，使骨水泥有效分布，降低骨水泥渗漏等并发症风险[24]。

其他常用物理消融方式也各具特点。冷冻消融后形成“冰球”，可更清晰显示消融范围，但联合治疗时后续注入的骨水泥很难在低温下发生聚合反应[16]。微波消融与RFA的主要区别在于产热快，可避免“热沉效应”，消融范围随时间延长而扩大[13,17]。

2.2 与TAE或TACE联合 TAE或TACE一般作为其他治疗的辅助手段，主要针对富血供病灶，导致肿瘤缺血、坏死，从而控制肿瘤和止痛，并可延长止痛效果[16]。TACE联合经皮骨水泥成形术适用于某些溶骨性病变，尤其是骨盆部位病变[25]。Chen等[26]对单纯骨水泥成形术止痛无效的富血供脊椎转移瘤辅以TACE，取得良好效果。Wang等[27]采用TAE后PVP治疗椎体转移、甚至合并椎旁转移病灶，止痛效果明显且较为安全。

2.3 与其他骨内金属植入物联合 针对病理性骨折，经皮骨水泥成形术中，在注入的骨水泥成形前植入镍钛合金支架、弹簧圈等，可防止PKP球囊抽瘪时椎体出现回缩，常用于T5～L5椎体病变[28]；与其他骨内金属植入物联合应用，有利于骨水泥更好地分布，避免渗漏等并发症，可用于局部骨皮质破坏严重、需要保护的高危部位[19]。Osseofix及Kiva支架是目前在恶性椎体压缩骨折中应用最为广泛的椎体支架[29-30]。骨钉联合骨水泥治疗可用于多个部位，如脊柱内固定结合骨水泥以增加脊柱的稳定性、经皮螺纹钉固定结合骨水泥以增加股骨颈扭矩应力，甚至髂骨、坐骨、耻骨等部位亦可采用骨钉联合骨水泥以加固骨骼、对抗扭矩力及压力[26,29,31]。病变累及干骺端或骨干时，单纯骨水泥注入后可能出现再发骨折，往往需行骨螺丝钉内固定[18,32]。Premat等[33]对18例股骨转子间及股骨颈区域的恶性转移瘤采用骨钉内固定结合骨水泥治疗，随访未发现继发骨折。Pusceddu等[34]采用带有侧孔的骨螺丝钉，经侧孔注入骨水泥，有利于简化手术过程，并可将骨钉与骨水泥紧密结合。

2.4 与放疗联合 对于放疗敏感的肿瘤，局部放疗止痛效果尚可，但放疗作用延迟，且无益于改善骨骼稳定性、病理性骨折和脊髓压迫等[18,35]。对骨质不稳定所致的疼痛，放疗几乎无效[12]。放疗会增加病理性骨折风险[36-37]，对放疗前已有椎体压缩骨折或大剂量放疗患者，放疗前行骨水泥成形治疗可降低放疗后椎体压缩骨折风险。国际脊柱肿瘤学联合会提出，经皮骨水泥成形术等微创手术有助于稳定骨骼，术后便于患者接受放疗[29]。I125粒子植入具有近距离放射作用，可与经皮骨水泥成形治疗相结合，用于止痛及局部控制肿瘤[38]。

3 前景与展望

虽然经皮骨水泥成形术已在临床长期广泛应用，在缓解疼痛方面确实有效，但不适宜单独应用骨水泥的情况并不鲜见，且存在术后继发转移等问题。将其与其他治疗手段或器材联合应用，可在获得稳定骨骼、强化止痛效果的同时，在一定程度防治肿瘤扩散。对骨转移瘤，联合应用是必要的。目前对于射频治疗温度场的认识，如何实施精准消融、发展创新支架等材料学以及骨水泥对骨内肿瘤影响机制的深层探索等有待深入研究。为减少术者和患者X线暴露时间及提高手术精准度，现已逐渐开展机器人辅助下骨水泥成形术[39-40]，对于骨水泥的组织工程学研究也在不断深入，将为不同类型疾病研发出多样骨水泥，以拓展其应用前景[41-43]。