近视发生过程中巩膜的自我重塑及其研究进展

袁媛 马天行 张富文，2

近视是最常见的眼病之一，它不仅会导致视力下降，还会导致严重的并发症甚至失明。随着近视发病率逐年上升，并趋于年轻化，近视已经是一个严重的世界公共卫生问题，预防和控制近视的发展已成为当务之急。虽然目前有许多控制近视发展的措施，例如角膜塑形镜、局部应用阿托品等，但是其有效性有限，迫切需要更有效的干预手段。然而，近视的确切发病机制目前尚未完全明确。普遍认为的是近视的发展过程受到遗传和环境因素的影响。目前国内外有大量研究证明巩膜的自我重塑(巩膜变薄和后巩膜局部扩张)是近视发展的关键所在。本文就近视发生过程中巩膜的自我重塑及其研究进展做一综述。

1 近视的流行病学及近视过程中的巩膜变化

1.1 近视的流行病学

在调节放松的状态下，通过眼球屈光系统的平行光线聚焦在视网膜的前方，被称为近视[1]。近视是最常见的眼病之一，发病率高，是世界上常见的屈光不正疾病。近视不仅影响患者的视觉质量，而且随着近视的不断发展，可能出现一系列并发症，如青光眼、视网膜脱离、白内障、黄斑变性等等，严重的甚至可能导致失明。近年来，已经有大量的关于近视的流行病学研究表明世界上近视的患病率有着显著差异，但亚洲人群中近视的患病率最高[2]。近年来，随着科技的进步和电子产品的普及，近视的发病率呈现出逐年增加的势头[3]。在中国、新加坡等国家，15～25 岁的人群中，约有大于73%的人口患有近视眼[4]。根据近视流行病学的趋势分析，预测在2050年全球将会有49.8%(约4.758亿人口) 近视，其中9.8%(约9.38 亿人口) 为高度近视[5]。

1.2 近视过程中的巩膜变化

近视的发生率很高，近视的防治是眼科研究的热点，但近视的具体发病机制尚未明确。在近视的过程中，眼轴不断延伸，其伸展机制与巩膜的变薄，尤其是后极部巩膜的薄弱有关[6]。大量的临床及基础研究表明，宏观上巩膜的生物力学特性的变化，细胞外基质的重塑，细胞类型的改变是眼球眼轴延伸的主要原因[7]。巩膜的自我重塑是近视眼的重要器质性改变之一，主要表现为巩膜细胞外基质的病理改变,如巩膜组织缺失、巩膜后极部的变薄等。目前大量研究表明了巩膜细胞外基质(Extracellular Matrixc，ECM)的重塑是近视过程中的重点环节，其中细胞外基质的生物分子及其生物力学特性在近视的产生和进展过程中产生了极其关键的改变[8,9]。在近视的形成过程中，巩膜胶原沉积减少[10,11]，胶原降解增加[12,13]，导致巩膜干重减少[14]。这些改变导致了近视过程中巩膜胶原纤维直径分布的特征性变化，即巩膜纵向纤维束变薄，线形条纹消失 ,横状纤维间彼此分离, 互相孤立，各个纤维的直径变小；以及小直径胶原纤维增多。在电镜下观察高度近视的巩膜可以发现：胶原纤维的直径变小，在横断面切片中, 星状及锯齿状纤维原显著增加[15]。此外，近视眼巩膜中蛋白多糖的合成也有所减少[16]。结果，改变了巩膜的生物力学特性，这表现为强度的降低和扩展性的增加；巩膜厚度逐渐变薄，巩膜蠕变速率增加，从而巩膜发生重塑。综上，促进了近视发展过程中眼轴长度的增加。

2 近视中巩膜细胞外基质重塑的研究进展

目前，关于近视中诱导巩膜ECM重塑的引发剂和信号传导途径尚未完全阐明，有研究表明基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase，MMP-2)、骨形态发生蛋白(Bone morphogenetic protein，BMP)、环腺苷一磷酸(Cycic Adenosine monophosphate,cAMP)、转化生长因子( transfor-ming growth factor)、赖氨酰氧化酶(Lysyl oxidase，LOX)、缺氧诱导因子-1α(Hypoxia-inducible Factors,HIF-1α)等参与了巩膜ECM的重塑过程。

2.1 基质金属蛋白酶2(MMP-2)

近视眼巩膜生物力学强度的降低与蛋白酶上调有关，导致其胶原骨架变薄和细胞外间质成分改变。 基质金属蛋白酶MMP-2是已知的介导这些改变的蛋白酶之一。Zhao Fei[17]等人发现MMP-2蛋白表达的相反变化对近视进展有相应的影响，这种蛋白酶的上调影响了巩膜的生物力学性质，最终导致巩膜细胞外基质发生重塑。Qian Lifeng[18]在对豚鼠进行的形觉剥夺性近视研究中发现哌仑西平(选择性MI受体拮抗剂)可能是通过调节巩膜纤维层MMP-2和金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase 2.TIMP-2)的表达来抑制后极部巩膜细胞外基质(ECM)的重塑，其中转化生长因子β可能是重要的中介因子。近来有许多学者选用2%浓度的哌仑西平滴眼液和哌仑西平凝胶e进行临床试验，证实了其能有效控制青少年近视的进展[19-20]。

2.2 骨形态发生蛋白(BMP-2)

张玉[21]发现BMP/TGF-B信号通路有调控巩膜ECM的作用。Honghui L[22]等人的研究表明近视发展过程中巩膜BMP-2的表达减少，BMP-2可能参与了近视眼巩膜ECM的重塑。但是BMP-2在介导巩膜重塑的信号级联中的潜在作用尚不清楚，仍需进一步研究探讨。

2.3 环腺苷一磷酸(cAMP)

近视的发展与人和动物模型中的眼巩膜胶原合成减少有关，在Srinivasalu Nethrajeith[23]的研究中发现胶原蛋白合成部分地受cAMP的影响，cAMP水平的改变通过控制巩膜胶原的合成来调节近视的进展。选择性调节cAMP以控制巩膜胶原合成可以是用于预防和治疗近视的新型治疗策略。关于非选择性的腺苷受体拮抗剂(Adenosine receptor antagonist)-7-甲基黄嘌呤,Nie HH[24]等人的研究发现7-甲基黄嘌呤可以通过防止胶原纤维直径的减小避免兔后极部巩膜发生重塑来预防形觉剥夺性近视的形成。从这些研究来看，预计7-甲基黄嘌呤将有望成为未来控制近视进展的新兴药物。

2.4 转化生长因子(TGF)

通过对豚鼠实验性近视的研究，肖卉[25]发现阿托品可能是通过刺激TGF的分泌而促进蛋白聚糖合成，从而抑制眼球的过度延长。王斌[26]发现阿托品在小鸡,小鼠及树鼩等动物实验中是通过M受体途径影响多巴胺神经递质释放和巩膜葡萄糖胺聚糖合成，控制了巩膜的重塑和眼轴的增长,延缓近视的发展。现临床上常用0.01%, 0.1%和0.5%的阿托品滴眼液用以减缓近视的发展。

2.5 赖氨酰氧化酶(LOX)

LOX是一种含铜的胺氧化酶，能催化胶原蛋白和弹性蛋白的交联。Yuan Y[27]等在对形觉剥夺性近视豚鼠模型的研究中发现近视眼巩膜LOX表达明显降低，调节LOX的表达可引起巩膜胶原纤维直径和巩膜生物力学的改变。因此，LOX可能在近视眼巩膜重塑过程中起重要作用，调节LOX的表达有助于抵抗巩膜重塑，干预近视的发展。2.6缺氧诱导因子-1α(HIF-1α) 在Hao Wua[28]等人的研究中，确定了缺氧在巩膜ECM重塑和近视发展中的重要性，他们发现HIF-1α信号通过肌成纤维细胞转分化促进近视；此外，通过对小鼠FD眼注射抗氧化药物(红景天苷、芒柄花素)发现，抗缺氧治疗可防止HIF-1α相关的分子变化，从而抑制近视发展。

3 展望

综上所述:巩膜组织缺失、巩膜后极部的变薄和巩膜ECM的重塑与近视的发生发展密切相关，影响了眼轴的延伸，并在近视过程中起着重大作用。巩膜ECM重塑受到许多因素的影响，上述研究揭示了多种影响巩膜ECM重塑和近视发展过程的各种关键因子和信号通道,为临床上治疗近视提供了更有效的靶点，临床上也运用了相关药物以减缓近视的发展。此外Hao Wua的研究还提出了影响近视发展的新靶点-巩膜缺氧，确定了缺氧在巩膜EMC重塑和近视发展的重要性，更为近视的防治研究提出了新的可行方向。阐明近视发生发展的机制还有很长一段路要走，希望随着对于近视发生发展机制的研究的推进，能指导临床对于近视进行更有效的防控。