中医药治疗类风湿关节炎滑膜炎的机理研究进展

田杰祥，陶永明，王钢*，党鹏，王佳，王涛，王丽琴，杨芳，刘海龙

(1.甘肃中医药大学附属医院,甘肃 兰州 730000；2.兰州市中医骨伤科医院,甘肃 兰州 730000；3.甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以关节滑膜炎为病理特征的慢性全身性自身免疫性疾病。目前其确切的病因和发病机制尚不清楚，本病可发生于任何年龄，严重威胁着患者的健康[1]，国内成人患病率0.32%～0.36%[2]，且以女性为多,女性是男性的2～4倍。由于膝关节滑膜数量最多且分布广泛，所以最容易遭受侵犯损伤和感染[3]。目前治疗类风湿关节炎的药物很多，虽有一定疗效，但也有不同程度的副作用和价格昂贵等因素的制约，且有发生疗效反弹的可能，从而极大地限制了临床应用的范围，而中医药对于类风湿关节炎滑膜炎的治疗有疗效明显，副作用小，价格低廉等优势，具有较大的优势及发展潜力。

1 中医对类风湿关节炎滑膜炎的认识

从中医学角度看，RA属中医学“尪痹”范畴，《素问·痹论篇》中所说：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”说明外邪的侵入与该病的形成密切相关，中医理论认为“肾主骨，肝主筋”， 王肯堂也在《证治准绳》中曰：“痹病有风、有湿、有寒、有热……皆标也，肾虚其本也”，明确了肝肾不足是筋骨关节损伤和外邪入侵的基础原因。正如《正体类要》言：“肢体损于外，则气血伤于内。”《济生方·痹》中所言：“皆因体虚，腠理空疏，受风寒湿气而成痹也。”所以该病主要病因病机总的来说属于正虚为本，外邪为标，以肾虚血瘀为主要病机。

2 现代医学对类风湿关节炎滑膜炎发病的认识

类风湿关节炎滑膜炎的发病与以下几种因素有关：①环境因素：在某些寒冷的环境下或饮食的刺激下，在滑膜表面容易形成免疫复合物产生炎性因子，引起滑膜炎症反应。②年龄因素：年龄大约在30～50岁之间多发，也有老年类风湿关节炎发病的报道。③感染因素：细菌及病毒的感染，炎性代谢产物的释放，发生免疫病理损伤引发滑膜炎。④遗传因素：风湿类疾病的发病具有家族遗传性已被临床所证实，类风湿关节炎的发病可能与有关等位基因有关。⑤其他诱因：滑膜炎的发病与人体性激素的分泌、精神状态、及其他疾病及用药的作用有关。总之该病是多种细胞因子和多种因素共同参与作用的结果。

3 中医药治疗类风湿性关节炎滑膜炎的机制

3.1 抑制滑膜细胞的增殖和诱导凋亡

类风湿关节炎的病理特征主要表现为滑膜细胞的增殖与炎性细胞浸润，最终导致关节功能障碍，甚至致残[4]。而滑膜的增生与凋亡与类风湿关节炎发病密切相关[5]。许多研究者发现单味中药、中成药、中药有效提取物、外用中药制剂等可以抑制滑膜细胞过度增殖，促进凋亡，从而治疗RA。青风藤具有祛风湿、强筋骨的作用，青藤碱是从中药青风藤中提取的单体生物碱，具有抗炎止痛、免疫抑制等作用，研究发现青藤碱(SN)在一定条件下可以通过阻滞G1期细胞向S期移行，继而抑制滑膜细胞增殖，诱导凋亡。白芍具有养血缓急止痛的作用，吴华勋等[6]研究证实白芍总苷对β抑制蛋白2的影响与其对滑膜细胞增殖的抑制作用显著相关。乌梢蛇是治疗RA的经典中药，有祛风通络止痛之功，通过提取乌梢蛇总蛋白，对 RA-FLS 进行干预，发现具有抑制作用。淫羊藿具有益精气、强筋骨的功效，刘益杰等[7]研究发现炎性因子可以刺激类风湿关节炎滑膜细胞的增殖，给予淫羊藿苷干预后滑膜细胞的增殖明显下降，这可能是淫羊藿苷治疗RA的机制之一。威灵仙具有祛风除湿，通络止痛的作用，研究证实，威灵仙有效成分能显著抑制PEG2表达水平，进而抑制滑膜细胞的增殖。中药复方和中药外用制剂能够通过多渠道、多靶点发挥治疗作用，利用“桂枝芍药知母汤浓缩液”为干预药物，研究结果显示具有抑制滑膜细胞增殖和诱导凋亡的作用，高华利等[8]实验研究发现补肾强骨方含药血清对RA-FLS的增殖具有明显抑制作用。傅卫燕等[9]以当归拈痛汤为主，加味制成中药膏剂外敷于AA大鼠关节，结果发现 AA大鼠滑膜细胞凋亡率上升。

3.2 抑制相关炎性因子的释放

炎性细胞浸润伴随着RA发病的始终[10]。炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-15 能激活FLS[11]，FLS是 RA发病的关键效应细胞之一， 参与了炎性病变，因此抑制炎性因子的释放，可对RA起到治疗作用。姜黄能行气破瘀，通经止痛，有研究表明[12]姜黄素在调节促炎细胞因子TNF-α的表达、抑制滑膜血管翳增生等方面发挥了良好作用。李燕等[13]通过研究发现，中药青蒿能明显降低滑膜细胞培养液中TNF-α、IL-6 水平，发挥治疗类风湿关节炎的作用。林昌松等[14]发现昆母汤醇提取物能通过抑制炎性因子的过度表达，从而参与抑制 RA 滑膜炎的发生。黄颖等[15]研究发现金乌健骨汤可减轻炎性细胞浸润、滑膜组织增生和血管翳形成。叶天申等[16]通过外用“类风关巴布剂”治疗类风湿关节炎滑膜炎，发现其对大鼠滑膜细胞凋亡及相关细胞因子的具有明显抑制作用。现代临床药理研究表明，敦煌消定膏有抗炎镇痛消肿的作用，降低血清中和关节液中TNF-α和 IL-lβ的含量抑制纤维组织增生，改善模型大鼠的足趾肿胀度[17]。

3.3 中医药对滑膜信号通路的影响

在RA发病机制中NF-kB信号通路起关键的调控作用，其调节炎症反应、促进滑膜细胞增生、参与关节结构重建[18]。所以从细胞通路角度认识中医药治疗类风湿关节炎的机制是非常有必要的。郭亚春等[19]通过大鼠滑膜细胞株的研究，认为薯蓣皂苷片能够抑制 NF-KBp65 的活性和酪氨酸蛋白激酶(JAK)/信号转导子和激活因子3蛋白活性，从而抑制 RA滑膜血管新生。通过研究苗药金乌健骨方对大鼠膜细胞 NF-κB表达的影响，结果发现金乌健骨方能够抑制滑膜细胞NF-κB/P65、NF-κB/P50的蛋白活性[20]。同时研究认为青藤碱抑制 CIA 大鼠滑膜细胞内NF-κB/p65 核转位和 NF-κB的DNA 结合活性。刘青松等[21]应用体外培养 RA 成纤维样滑膜细胞，发现丹参注射液能通过诱导 NF-κB从细胞质向细胞核转移而激活，并促进RA-FLS 的凋亡。

综上所述，对于类风湿关节炎滑膜炎治疗，中医药治疗的机理可能是抑制滑膜细胞的增殖和诱导凋亡，抑制炎性因子的释放，通过单方和复方相结合的方式，多靶点、多途径发挥其治疗作用，而且安全性高﹑无毒副作用﹑简便易行﹑易于患者接受等特点[22]，期望在以后的研究中以中医药传统理论为指导，借助现代科学技术进一步探索中医药治疗RA的作用机理，挖掘中医中药治疗RA滑膜炎具有广阔的临床应用前景和重要意义。