癌症恶病质的中西医诊治现状

周竞峥， 付玲， 罗玲， 刘勇

重庆市中医院，重庆 400000

癌症恶病质是癌症病人较为常见且复杂的并发症，主要表现为厌食、早饱、严重的体力和体质量下降、虚弱、贫血、水肿等虚弱症状。其发病率和致死率均较高，据统计，超过50%的癌症病人可能会发生恶病质，20%以上的癌症病人可能直接死于恶病质[1-2]。癌症恶病质并非仅仅发生在癌症晚期，许多早期的癌症患者可能也存在恶病质，恶病质降低了机体对药物、射线等抗肿瘤治疗反应的敏感性与耐受性；直接影响肿瘤治疗效果，增加并发症，降低病人的生存质量，也缩短癌症患者的生存期。因此，癌症恶病质应当得到越来越多的关注。下面主要从癌症恶病质的诊断标准、发病机制、中西医药物防治等诊治现状作一综述。

1 癌症恶病质诊断标准

总的来说，人们对癌症恶病质的认识是逐步深入的，其诊断标准也在逐步演变中。2006 年Fearon 等[3]在对胰腺癌恶病质患者预后的研究中发现恶病质最重要的三个影响因素是体重减轻、摄食减少及系统炎症；2008 年Evans 等[4]报道了美国临床营养学家关于恶病质的诊断标准，具备主要条件：12个月内体重下降≥5%，或存在潜在的疾病(体质指数≤20.0 kg/m2)，体重下降＜5%；同时具备下列5条中的3条：①肌力降低，②疲劳，③厌食，④低的去脂质量指数，⑤异常的生化反应，即炎症标志物增加(C 反应蛋白＞5.0 mg/L，IL-6 ＞4.0 pg/ml)、低的血清白蛋白(A ＜32 g/L)、贫血(HG ＜120 g/L)。2011 年Fearon 等[5]报道了全球8个国家不同领域专家关于癌性恶病质的诊断标准的专家共识：①6 个月内体重下降≥5%；②当BMI ＜20 时，6个月内体重下降＞2%；③对合并少肌症(四肢骨骼肌质量与身高的平方的比值，男性＜7.26，女性＜5.45)病人，6 个月体重下降＞2%；符合以上3 点中的任一条，癌症恶病质诊断即可成立。2014年张蕴超等[6]报道了中医癌症恶病质诊疗指南(草案)标准：①3 个月来渐进性消瘦，体质量较诊断时下降7.5%，或IBM 指标＜80%；②伴有食欲不振、乏力；③生化指标：总蛋白＜55 g/L，白蛋白＜35 g/L，前白蛋白＜250 mg/L；符合①、②、③中两项可诊断恶病质。

随着人们对癌症恶病质的认识逐渐深入，癌症恶病质诊断标准已有专家共识、中医指南(草案)，从而便于开展进一步的临床研究，但由于恶病质诊断标准主要以临床表现为主，还缺乏特异性的客观指标支撑，仍需要进一步的研究及制订高水平的诊疗指南。

2 癌症恶病质发病机制研究进展

研究发现，癌症恶病质的发生机制可能与下列因素相关。

2.1 系统性炎症反应与炎症因子

机体靶器官在癌症组织持续的、低强度的刺激下，导致自身免疫性慢性炎症反应出现且持续进行；机体处于长期的、过度的变态反应中且无法自我修复，导致一系列代谢改变；慢性炎症反应在癌症的整个发生、发展、转归及恶病质形成中均发挥了重要作用[7-8]。其中重要的炎症因子包括白细胞介素IL-6、IL-10、IL-8、肿瘤坏死因子TNF-a等。

2.2 三大代谢异常

癌症病人蛋白质及氨基酸代谢异常主要表现为骨骼肌蛋白分解增加、合成减少，蛋白转换率升高，低蛋白血症，C反应蛋白升高，血浆氨基酸谱异常，以及机体呈现负氮平衡[8-9]。脂类代谢异常主要是脂肪动员增加、合成减少，脂肪转换率增高、高甘油三酯血症；脂肪分解以及脂肪酸氧化增加导致机体脂肪储存减少，体重下降；因此，癌症恶病质的主要特征之一就是脂肪的大量消耗[9-10]。碳水化合物代谢异常主要表现在糖酵解增强，葡萄糖氧化和利用降低，糖异生增强，以及出现胰岛素抵抗[8]，葡萄糖代谢供能可能是肿瘤细胞主要、或者是唯一来源。

2.3 厌食

食欲不振是癌症病人常见的临床表现，也是引起癌症恶病质消瘦、营养不良的主要原因之一[8]。癌细胞在生长过程中，其代谢产物作用于食物摄取中枢或相关的外周信号通路，导致食欲减低；另一方面，癌症本身常常导致肠梗阻、胃排空延迟、消化吸收障碍、体液异常丢失，均可引起食欲减退、厌食。

总的来说，癌症恶病质的发病与恶性肿瘤本身、机体以及恶性肿瘤与机体的相互作用密切相关。

3 现代医学对癌症恶病质的治疗

目前对癌症恶病质的治疗主要是补充营养、刺激食欲、促进机体合成代谢、抑制抗炎症相关细胞因子、抗炎治疗、减少骨骼肌消耗等措施[9-10]。

补充营养治疗可以维持机体营养和功能状况，提高病人对各种抗肿瘤治疗的敏感性和耐受力，延缓恶病质的发生、发展进程，改善生活质量；但是单纯的营养支持难以完全逆转恶病质的发生和进程。孕激素类如醋酸甲地孕酮是天然孕激素合成衍生物，一方面作用于肿瘤细胞表面，孕激素受体，可抑制肿瘤细胞生长；另一方面还可用于癌症恶病质，可以改善食欲，增加进食，提高生活质量；第三，它还具有蛋白质同化作用[11]，是目前改善恶病质的首选药。然其具有诸多的副作用，比如静脉血栓、水钠潴留、子宫出血、电解质紊乱、肾功不全等，在临床上有一定的使用禁忌[12]。还有临床研究显示沙利度胺能改善恶病质患者的厌食症状，其机制可能通过抑制与厌食有关的细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)的生成而发挥作用[13-14]；但其用于癌症恶病质有待进一步研究。Solheim 等[15]荟萃分析了非甾体抗炎药治疗癌症恶病质的文献，结果显示NSAID 类药物如塞来昔布、布洛芬、吲哚美辛可以改善癌症恶病质患者的体质量、体力状态、生活质量评分及炎症参数；但推荐此类药物广泛应用于临床治疗癌症恶病质的证据仍不充足。

目前，一系列新型靶向分子的药物正进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，甚至饥饿激素类似物的研究已经进展到临床Ⅲ期，但这些药物对改善癌症恶病质体质量、肌肉量、机体功能以及生存质量的临床研究均仍在进行中[8]。

4 中医对癌症恶病质的治疗与研究进展

4.1 临床研究

目前中医对癌症恶病质的临床研究主要以营养补充或联合孕激素的基础上加或不加中药来进行研究。如苏雅等[16]以八珍汤为基础方辨治癌症恶病质，观察到中药在患者躯体功能、情绪功能、总健康状况、疲乏、恶心呕吐、纳差等方面较单纯营养支持治疗疗效更佳。张玉红[17]观察到在服用醋酸甲地孕酮基础上，加服和胃汤，可以显著改善癌症恶病质患者的食欲、中医症状积分、生活质量评分和增加体质量等。何林巧等[18]研究发现联合扶正口服液与单纯甲地孕酮比较，可显著增加癌症恶病质的体质量、进食量，提高卡氏评分，且可提高血红蛋白及血清白蛋白。王鹂等[19]研究发现采用香砂六君汤联合甲羟孕酮治疗恶病质综合征，在卡氏评分、生活质量评分和中医临床症状方面、生存期方面均优于单纯中药组或西药组。宋娜等[20]采用调胃醒脾方与醋酸甲地孕酮对照，发现中药方在增加晚期癌症恶病质患者体重、卡氏评分、食欲情况有一定疗效，且在中医症状积分方面优于对照组。我们曾以温肾健脾方联合甲羟孕酮与单用甲羟孕酮比较，发现以温肾健脾治疗恶性肿瘤恶病质，改善患者生存质量，优于单用甲羟孕酮[12]。

4.2 实验研究

在荷瘤动物模型中，中药复方煎剂及成药制剂可调节癌症恶病质相关因子。如张蕴超等[21]发现中药消岩汤可升高实验大鼠血清中瘦素水平，降低下丘脑中的瘦素受体水平，促进食欲，增加摄食，从外周和中枢两条途径改善恶病质状态；消岩汤联合榄香烯注射液可以改善癌症恶病质状态，其机制是通过减少炎性细胞因子产生，提高免疫功能，抑制癌症恶病质肌肉蛋白质降解，促进患者骨骼肌肌肉增长而发挥作用[22]。周丽等[23]研究发现益气养阴中药主要是通过调节癌性恶病质小鼠血清瘦素及血脂水平，来控制荷瘤小鼠体重，改善其营养状况。李静等[24]研究发现鸦胆子油乳可以明显改善癌症恶病质相关的体质量下降、摄食量减少，其机制可能与下调IL-6、TNF-α 相关。李斌等[25]以CT26 结肠腺癌诱导小鼠恶病质为研究对象，分别检测肌环指蛋白1(MURF1)表达，肌肉组织核转录因子(NF-κBp65)表达及磷酸化核转录因子(phospho-p65)水平，结果显示益气健脾为基础的不同中医治法中(健脾和胃组，益气温阳组，健脾补血组，健脾解毒组，益气养阴组)，健脾解毒方药能够有效抑制实验性肿瘤恶病质肌肉消耗，抑制疾病进展过程中的炎性反应是其可能的机制之一。周志勇等[26]将竹节参总皂苷管喂结肠癌肿瘤恶病质小鼠，发现竹节参总皂苷明显改善小鼠结肠癌恶病质状态，减少肌肉降解，并可抑制NF-κB介导的炎性因子的表达。

4.3 病因病机与证型研究

中医理论中无“癌症恶病质”这一病名，根据其临床表现，可归属中医“虚劳”范畴，如《素问·玉机真脏论》有“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，其气动形......”的论述。目前对癌症恶病质病因病机认识较丰富，但并不统一，一般以气、血、阴、阳虚损立论，气阴两虚多见，其次为气虚痰湿、阴虚内热、气滞血瘀[27]，但对阴虚血瘀证的认识近年才逐渐被提及[28]。夏孟等[29]认为癌症恶病质乃机体阳气虚衰，无力祛除痰湿瘀毒等“寒性物质”，且日益增多，导致“寒湿入营”，导致心脾肾阳虚，进一步暗耗气血，周身失于濡养而发恶病质，其关键病机是“寒湿入营”。王贝贝等[30]通过对胃癌恶病质的临床表现的聚类分析，胃癌恶病质是以气虚、阴虚、血虚、阳虚为本，以脾虚贯穿疾病始终；此外，由于邪实的存在，出现虚实夹杂、以虚为主的复杂临床证候，以脾胃虚寒证、脾虚肝胃不和证、脾虚水停证、气阴两虚证、气血两虚证5 个证型为最常见。刘丽坤等[31]通过对大肠癌恶病质临床表现进行聚类分析，认为脾虚气滞证、气血两虚证、气阴两虚证、脾虚湿阻证、肠腑不通证、脾胃虚寒证为大肠癌恶病质最常见的六大证型。

恶性肿瘤晚期，临床表现复杂多样，病因病机复杂，虚实并见，治疗方法各异。本人师从罗玲名中医，其从热病伤阴的研究受到启发，认为恶性肿瘤晚期，正虚邪实并存，病机虚实夹杂，但强调虚以“阴虚”为主，实以“血瘀”为主辨治晚期恶性肿瘤[32]，尤其是终末期恶病质患者，久病、失治、误治或放化疗、手术等打击性治疗，必然耗伤人体的正气，尤其是阴(肾)精的耗伤，从而出现阴精亏损，同时多因素易致血瘀，形成阴虚血瘀证。并且基于阴虚、血瘀互为因果，形成恶性循环，相互影响，相互促进，使病情反复、逐渐加重，方以增液汤合血府逐瘀汤为基础加减治疗癌症恶病质，旨在破除阴虚血瘀的恶性促进作用，临床研究发现取得不错疗效[33]。

5 展望

癌症恶病质是癌症病人较为常见且复杂的并发症，由多种因素引起的，其主要表现为厌食、早饱、严重的体力和体质量下降、虚弱、贫血、水肿等虚弱症状综合征。目前，癌症恶病质的诊断标准仅局限于专家共识及指南草案，且其中缺乏特导性的实验室指标。关于癌症恶病质的高水平诊疗指南尚有待形成。目前对其发病机制有初步的认识，主要从肿瘤因素、机体因素以及肿瘤与机体相互影响方面分析，与厌食、系统炎症与炎症因子密切相关，并导致全身代谢异常，但其过程或关键环节仍不完全明了，有待进一步深入研究。

现代医学对其治疗手段有限、疗效不如人意，亟需理论创新及新的治疗手段出现。中医对本病的病因病机认识丰富，治法立意较多，并从临床、实验基础进行了研究，但整体研究水平还有待提升。对癌症恶病质，鲜有报道采用阴虚血瘀证辨治，事实上阴虚血瘀证在中风、糖尿病、肾病等疾病中近年研究较多[34-36]，而阴虚血瘀证广泛存在于恶性肿瘤疾病中。针对癌病恶病质患者的阴虚兼失血瘀证，有学者用养阴填精化瘀法取得了较好的效果[33]，值得对此进行进一步的探索和研究。

恶病质是恶性肿瘤常见并发症，治疗癌症恶病质离不开治疗恶性肿瘤本身。随着分子生物学的快速发展以及基因测序的临床普及应用，恶性肿瘤的治疗手段日新月异，我们相信癌症恶病质的中西医结合研究在未来也将取得值得期待的进展。