中医治疗鼻咽癌临证经验及研究进展

张蓓，黄圆圆

中山大学肿瘤防治中心，广东 广州 510060

鼻咽癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一，临床表现有鼻塞、回涕带血、耳鸣、复视、头痛及颈淋巴结肿大等。据世界卫生组织统计，80%鼻咽癌患者在中国，其中广东省发病率是全国平均发病率的5倍多[1]。随着放疗技术的发展、化疗方案的完善以及靶向、免疫等新疗法的出现，目前鼻咽癌患者总的5年生存率可达80%。中医学并无关于“鼻咽癌”的病名，鼻咽癌的鼻衄、坏死、颈部淋巴结转移与中医学中“鼻渊、鼻疽、失荣”等的疾病较为吻合。现代医学尚未明确鼻咽癌的病因，目前已知的病因有EB病毒感染、家族遗传因素等。中医肿瘤学则认为其发病原因与先天因素、外界毒邪侵袭及七情所伤有关。在治疗过程中，中医药除了能够配合鼻咽癌放化疗以增敏减毒外，在放化疗后稳定期的患者的续贯治疗以及晚期转移患者的维持治疗中都显示出生活质量的改善和生存率的提高[2，3]。

中山大学肿瘤防治中心每年收治初诊鼻咽癌患者即达5000余例，接受中医或中西医结合治疗者甚众。笔者从医34年来，一直致力于中医及中西医结合肿瘤防治领域的研究，在鼻咽癌的中医分型、辨证施治、预后分析及肿瘤防治等方面做了一系列的探讨和研究，取得了一定的疗效，现总结如下：

一、临床诊疗经验及研究概述

1 鼻咽癌的中医证型研究

1.1 初诊鼻咽癌的中医证型研究

首次全部选择初诊未治鼻咽癌病例进行中医辨证分型，并分析中医证型与临床分期及EBVDNA浓度的相关性。研究结果显示：初诊的鼻咽癌分为热邪犯肺型、瘀血阻络型、肝郁痰凝型、血瘀痰凝型、气血亏虚型（较少见）。其中肺热型的T分期、N分期及TNM分期均较低，EBV-DNA浓度在四型中也最低（P=0.001）；血瘀痰凝型均为Ⅲ、Ⅳ期，N2+N3期占55%，T3+T4期占91%，该型EBV-DNA浓度在四型中最高（P=0.001），痰凝型有较高的N分期，血瘀型则为高T分期；随着病情的发展和分期的提高，鼻咽癌的证型也逐渐呈现肺热型→血瘀型或痰凝型→血瘀痰凝型的变化趋势。证型的逐渐变化也提示了预后逐渐变差[4，5]。因此，治疗上也有所侧重：肺热型患者多采用桑菊饮以清热宣肺化痰；血瘀型则采用通窍活血汤加减以活血化瘀通络；痰凝型则使用生南星、生半夏、石上柏、重楼、蜈蚣等化痰散结；血瘀痰凝型则活血化瘀与化痰散结并重。

1.2 鼻咽癌中医证型与影像学特征及疗效相关性研究

对初诊鼻咽癌中医证型与影像学特征及疗效关系进行了探讨和研究，结果显示：（1）影像学特征方面：血瘀型患者更易出现咽旁间隙浸润及颅底骨质破坏；痰凝型患者较多出现颈淋巴结转移；而血瘀痰凝型患者颅底骨质破坏、颈淋巴结转移及咽旁间隙浸润的发生率均较高；病灶是否局限于一侧鼻咽部在各中医分型间无统计学差异；（2）近期疗效：在放疗累积剂量达20、40及60 Gy时，各证型患者的肿瘤缓解情况未见统计学差异；放疗结束后3个月，肺热型与痰凝型患者的肿瘤缓解情况优于血瘀型和血瘀痰凝型（P＜0.05）；（3）远期疗效：血瘀痰凝型4年无进展生存率较非血瘀痰凝型低（69.2%vs 92.3%，P=0.004）；血瘀痰凝型患者4年总生存率较非血瘀痰凝型患者呈现降低趋势（82.3%vs 95.7%，P=0.058）[6]。与既往的研究结果一致，治疗期间配合“活血祛瘀”法以增加放疗敏感性，提高疗效。

2 防治放化疗毒副反应

同期放化疗是目前鼻咽癌治疗的主流手段，但也存在一定毒副反应，中医药在防治鼻咽癌放化疗毒副反应方面有其独特疗效。

2.1 放射治疗的减毒与增敏

2.1.1 防治放疗毒副反应：中医认为放射线属于热毒之邪，极易伤阴耗气，鼻咽癌放疗后“阴虚”最为明显，以“肺胃阴伤”为最常见，治疗上以养阴生津、清热解毒为治则，使用增液汤或麦门冬汤加减，防治放疗后的口腔粘膜反应（口干鼻燥、咽痛、口腔粘膜见充血、白膜或溃烂）取得良好的疗效，对消除痰涕分泌物也效果显著。放疗后出现口干舌质瘀斑者，视为瘀血内停，在养阴生津的基础上，可加强活血化瘀（丹参、赤芍、三七粉、桃仁、红花、蜈蚣等）；如放疗后出现耳鸣耳聋，低头触电感等放射性神经损伤症状，多为肝肾阴虚型，治疗上以滋补肝肾为治则，多以一贯煎或杞菊地黄丸（玉竹、枸杞子、黄精、熟地黄、女贞子、旱莲草、山萸肉、菟丝子等）；放疗后出现咽痛可用射干、牛蒡子、蝉蜕、桔梗等；涕血可酌用侧柏叶、仙鹤草、白茅根、白及等；鼻塞多涕者可用白花蛇舌草、苍耳子、辛夷等；恶心呕吐用竹茹、佩兰、砂仁等；头痛可用天麻、白芷、钩藤、菊花、三七粉等[7-10]。

2.1.2 放射增敏：早在上世纪90年代初，笔者即提出活血祛瘀中药有直接抗癌和提高机体抗癌能力的作用，其现代医学理论基础是：活血祛瘀中药能扩张冠状动脉及周围血管，改善微循环，提高在高压和低压条件下机体耐缺氧能力及降粘化瘀作用。因此，笔者所在的课题组也进行了临床观察研究，在放疗同时配合使用“活血祛瘀、养阴清热”类中药以改善血液流态，增强机体免疫功能，可使局部癌灶消除率提高，从而提高近期疗效，起到增敏增效之作用[11]。

2.2 防治化疗毒副反应

化疗后常合并脾胃气虚或气血两虚型，中医治疗多以补益气血、健脾和胃为主，而同期放化疗患者易出现阴阳两虚、虚实夹杂的表现，临证时需要明辨滋阴补阳酌情加减，尤其岭南地区患者温补药使用时需注意剂量，不宜温燥太过。笔者根据多年经验供方研制的“升血方”“升板方”（又名“滋元灵”），临床上用于防治放、化疗后白细胞及血小板减少，在鼻咽癌化疗后出现骨髓抑制，证属“气血亏虚”型患者中疗效颇佳，且使用方便，患者接受度高[12]。

3 鼻咽癌的中医药维持治疗

中医治疗可贯穿在鼻咽癌的整个治疗过程，对于完成了放化疗而病情稳定的患者，或者经西医治疗后肿瘤控制欠佳有残留者，或者仅有EB病毒高水平者，均可在辨证施治的基础上，使用大剂量清热解毒、化痰散结之抗肿瘤中药（如生南星、重楼、夏枯草、皂角刺、石上柏、蜈蚣等），以杀灭残留的癌细胞；根据鼻咽癌复发病例在2年内占70%以上，且骨、肝、肺转移多发生在治疗后3年内的特点，在放疗后2～3年内应坚持服用中药辨证施治维持巩固治疗，并周期性、节拍式使用大剂量抗肿瘤中药，以防止肿瘤的复发转移，能明显提高生存率。通过对134例患者进行的临床观察，发现与非中药治疗组（145例）相比，鼻咽癌5年内的复发率显著下降、生存率明显提高，差异有非常显著性意义（P＜0.01）[13]。

4 鼻咽癌舌诊与“青紫舌”预后的研究

舌象的变化能较客观地反映人体气血的盛衰、病邪的性质、病位的深浅、病情的进退以及判断疾病的转归与预后。自上世纪80年代即开始研究肿瘤患者的舌象，通过中医舌诊图象分析系统、血液流变学检测仪等一系列仪器，多年来一直对肿瘤患者的舌象进行长期追踪观察（获多项研究课题项目支持）。发现鼻咽癌患者放疗后，出现青紫舌者约占47.21%，且与预后关系较大。青紫舌者复发率明显高于非青紫舌者，5年生存率明显低于非青紫舌者，且肝、骨、肺等远处转移者较多。使用中药辨证治疗后，青紫舌在1年内消退者，其5年、10年生存率明显高于青紫舌不消退或1年后才消退者，与非青紫舌者生存率基本一致。因此，笔者提出把青紫舌患者列为复发转移的高危人群，积极地、及早地给予中药的干预性治疗，以防止复发转移，从而最终提高生存率。在长期的临床研究中发现，不仅鼻咽癌，其他种类的肿瘤患者即使病情早期，合并出现青紫舌，如未加干预者，往往在短时间内出现复发转移，预后不佳，鉴于青紫舌与生存率之间的关系，笔者提出，青紫舌消退与否及消退的迟早，可作为临床观测预后的一个指征[14]。

5 补气活血法消除青紫舌

鉴于鼻咽癌青紫舌与预后密切相关，尽早消除青紫舌能提高生存率。为探讨中医药消除青紫舌的最佳治疗方法，采用活血祛瘀法、清热养阴法及补气活血法对鼻咽癌青紫舌患者进行药物干预治疗，结果表明：在消除青紫舌方面，补气活血法效果最佳（P＜0.01），活血祛瘀法次之（P＜0.05），而清热养阴法效果不够理想。提出：补气活血法在消除鼻咽癌青紫舌方面，比单纯活血祛瘀法或清热养阴法效果更好[15]。

6 毒性中药的使用和注意事项

笔者在临证时，经常性使用有毒中药以毒攻毒治疗肿瘤，通过久煎、合理配伍等方法，使用大剂量的毒性药物以发挥抗肿瘤效用，毒副作用可控，患者接受度和耐受性佳。而通过多年临床实践，针对如何保证中药使用的安全性总结出以下几点经验。

（1）“辨证论治，对证下药”是减少药物不良反应的关键。鼻咽癌病机复杂，临床表现各异，所见证型常难以把握。若辨证有误则药不对证，长期服用使机体阴阳偏盛或偏衰，可能会出现“减效增毒”的反效果。鼻咽癌患者经历放化疗后，阴津受损、气血耗伤、脾胃功能虚弱，不宜采用以攻伐为主的猛药，而是应以扶正为主，攻伐为辅。另外，注重准确辨明病症，当某一病症突出时，对症治疗能够解决疾病的突出矛盾，缓解紧急之势，因此要随症加减，不拘泥于一方一药，个体化治疗，方能提高疗效减低毒性。

（2）合理的剂量、正确的煎药及服用方法是降低中药毒性的重要一环。中药复方中含有的抗肿瘤药物多为毒性中药，如治疗鼻咽癌的常用中药蜈蚣含组胺样物质及溶血性蛋白质，若加大剂量使用易引起肝、肾功能及心肌损害等[16-18]；重楼含多种蚤休苷及生物碱等，大量应用亦可产生消化系统、神经系统和心血管毒性[19]，因此需掌握安全合理用药剂量。此外，中药的煎煮方法对于降低毒性非常重要，如生南星因其含有的生物碱而毒性大，但抗癌散结力强，多年临床实践证明，生南星经久煎后毒性大大减低，即使大剂量使用亦未发现明显不良反应[13，20]。

（3）中药注重炮制减毒，经炮制加工的中草药，其疗效会提高而毒性降低，滥用生品容易引起毒副作用。例如，鼻咽癌常用药物苍耳子，其含有的毒性成分苍耳子甙对胃肠黏膜有强烈的刺激和腐蚀作用，但经炒制后变性凝固，毒性大大减弱[21]。因此在临床用药时不可随意以生品代替炮制品入药。

（4）关注中药饮片质量问题，由于现代工业快速发展，环境污染问题也波及到中药材的种植、采收、储存及运输等环节，容易造成药材重金属及农残超标，以及出现虫蛀、发霉和泛油等影响药材质量的问题，这些“问题中药”应用于复方中必然会产生不良反应，因此严格把控药材质量，也是保证临床使用中药复方安全性的重点。笔者在中药材立法保护方面多有呼吁和建议，所在医院有一套严格的饮片采购标准，如遇不合格饮片，宁可停用也绝不以次品充数。确保了临床用药安全。

二、中医药治疗鼻咽癌的基础研究概况

近年来，鼻咽癌中医药治疗在基础研究方面取得了一定进展。

1 中药对鼻咽癌细胞周期的影响

多种中药有效成分可通过影响细胞周期基因的表达、启动细胞周期检测点以及调节相关信号转导通路，导致鼻咽癌细胞周期阻滞或细胞凋亡[22]。以鼻咽癌治疗常用的石上柏为例，景艳等[23]研究发现石上柏提取物能使TW03细胞阻滞于S期，从而抑制其增殖，其机制可能与下调Bcl-2表达和上调Bax的表达有关；范晓磊等[24]通过体外实验证实参杞合剂对人鼻咽癌细胞CNE具有很好的抑制杀灭作用，进一步探讨其作用机制可能为诱导肿瘤细胞凋亡，或直接抑制肿瘤细胞，或通过Fas/FasL介导的死亡受体途径有关。

2 中医药对鼻咽癌肿瘤干细胞的影响

现代中医药研究认为，中医药可通过以下途径对鼻咽癌肿瘤干细胞发挥干预作用：①抑制肿瘤干细胞的增殖②诱导肿瘤干细胞的分化；③通过多因素交互作用网络，多靶点干预肿瘤干细胞微生境；④调节宿主机体免疫功能，间接消灭处于循环状态的肿瘤干细胞[25]。

3 鼻咽癌中医辨证分型与预后相关性基因活性表达关系

刘书静等[26]从基因表达层面探讨鼻咽癌不同证型间差异，结果显示：气阴两虚型患者鼻咽活检组织的nm23基因表达阳性率较气血凝结型和火毒困结型为低（分别是50.0%、72%、67%）；而三种证型组织标本的VEGF基因表达阳性率分别为70%、44%、42%，差异有统计学意义；气阴两虚型患者的5年OS仅为50.0%，另两型可达79～80%，有显著性差异（P＜0.05）。提示初诊鼻咽癌气阴两虚型患者nm 23-H1基因表达下调，VEGF基因表达上调，预后不良。

4 中医药与DNA甲基化

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将甲基选择性地添加到CpG二核苷的胞嘧啶上形成5-甲基胞嘧啶的过程。DNA甲基化导致某些癌基因或肿瘤抑制基因的异常活化或失活是癌症发展的关键因素[27]。Dai W等[28]发现鼻咽癌的甲基化频率较肝癌、头颈癌、结肠癌、肺癌、甲状腺癌、肾癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌等瘤种高，其中许多肿瘤抑制因子启动子如抑癌基因、DNA损伤修复基因、细胞周期调控等，甲基化后表达下调，可影响鼻咽癌的发生、发展和预后，是参与鼻咽癌发生发展的重要分子事件。此外，DNA高甲基化与鼻咽癌放射敏感性相关，Hofstetter B等[29]报道了甲基化水平与肿瘤细胞的放射敏感性相关，通过去甲基化能够增强放射敏感性。目前，有多个DNA甲基化异常靶点被认为与中医药治疗肿瘤的机制相关。章明等[30]研究发现，中药女贞子含药血清具有抑制肝癌细胞增殖的作用，其可能机制是女贞子含药血清成分，在一定程度上可能逆转p16基因的高甲基化作用；消痰散结方能降低P16基因启动子区域甲基化水平，从而达到抑制肿瘤增殖的作用等[31]。除了以DNA甲基化状态为切入点研究中医中药对鼻咽癌的治疗作用机制外，DNA甲基化研究还能为中医的辨证分型提供证据，周小军等[32]运用高通量甲基化芯片技术筛选出在鼻咽癌发病前后出现了特异性高甲基化的FAM150B基因，再通过病例对照研究发现FAM150B基因在气虚质鼻咽癌中甲基化水平升高明显，推论认为FAM150B基因高甲基化为鼻咽癌气虚癌变的特征。

三、展望

中医药在鼻咽癌综合治疗中有着重要作用，无论是治疗相关的并发症、放化疗增敏减毒还是预后干预方面都有其独特优势。随着细胞水平、基因水平等研究的深入，到高通量芯片测序技术的使用，中医药防治鼻咽癌的机制研究将更加科学化和特征化，更好的指导临床实践，这也是我们今后鼻咽癌中医药防治的临床研究和基础研究方向。