西红花治疗精神疾病的研究进展Δ

庄红艳，果 伟，刘珊珊，雷珍珍，潘 霖，薛春苗#

(1.首都医科大学附属北京安定医院药事部，国家精神心理疾病临床医学研究中心，精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室，北京 100088； 2.首都医科大学人脑保护高精尖创新中心，北京 100069； 3.北京中医药大学东直门医院药学部，北京 100700)

西红花为鸢尾科植物番红花CrocussativusL.的干燥柱头，原产于西班牙，又称番红花、藏红花及西藏红花，我国北京、浙江和江苏等地均有引种栽培。西红花味甘、性平，主归心、肝经，具有化瘀解毒、凉血活血和安神解郁的功效，可活血通经、养血祛瘀，用于惊悸发狂和忧郁痞闷等[1-3]。《饮膳正要》有其“主心忧郁结，气闷不散，久服令人心喜”之言。西红花之名，最早见于《本草品汇精要》，其中记载，“主散瘀调血，宽胸膈，开胃进饮食，久服滋下元，悦颜色，及治伤寒发狂”。《本草纲目》将其列入草部湿草类，记载其可“活血，又治惊悸”[4-5]。西红花的主要化学成分为西红花苷、西红花苦苷和西红花醛等[6]；此外，西红花还含有类胡萝卜素类、黄酮类成分及氨基酸、挥发油等。近年来，国内外学者对西红花开展了深入研究，发现其具有治疗抑郁症、焦虑症和强迫症等多种精神疾病的作用，对脑缺血再灌注损伤、神经元损伤、学习记忆障碍及失眠等具有保护作用，可开发成治疗精神疾病的成药。本文系统总结了近年来国内外文献，对西红花用于治疗精神疾病的现代药理学及临床研究进行综述，为其深度开发提供参考。

1 西红花治疗精神疾病的现代药理学研究进展

1.1 治疗精神分裂症

氯胺酮是苯环已哌啶衍生物，为中枢神经系统非竞争性N-甲基-D天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体阻断剂。氯胺酮有认知损害，可导致遗忘，并可诱导啮齿类动物精神分裂症样症状。Georgiadou等[7]研究了西红花苷对氯胺酮诱导大鼠精神分裂症样缺陷行为的治疗作用，结果显示，西红花苷的剂量为50 mg/kg时，可减弱氯胺酮25 mg/kg引起的刻板症、运动过度等行为。在随后的研究中，西红花苷15、30 mg/kg可逆转氯胺酮3 mg/kg诱导的新物质识别任务性能缺陷。在社会互动试验中，西红花苷50 mg/kg可有效对抗氯胺酮8 mg/kg导致的社交隔离。实验研究结果表明，西红花苷可以减轻大鼠非竞争性NMDA受体拮抗剂氯胺酮诱导的精神分裂症样行为缺陷。

1.2 抗抑郁

Vahdati等[8]以雄性Wistar大鼠为研究对象，将大鼠随机分为西红花苷组(12.5、25及50 mg/kg)、丙咪嗪组(10 mg/kg)和0.9%氯化钠注射液组(1 ml/kg)，每组腹腔注射给药21 d。结果显示，西红花苷组大鼠脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和环磷酸腺苷(cAMP)反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)水平明显升高。西红花苷提高了海马中的神经肽前体蛋白质水平。西红花苷可能通过影响CREB、BDNF和神经肽前体蛋白转录水平和活性磷酸化CREB而起到抗抑郁作用。Zhang等[9]的昆明小鼠强迫游泳和尾部悬吊实验结果表明，西红花苷改善了小鼠的自发活动，降低了蔗糖摄入量，减少了不动时间。以上表明了西红花苷具有抗抑郁样行为的作用。

1.3 抗焦虑

何新康等[10]研究了西红花苷对大鼠脑缺血再灌注的作用，开展了神经症状评分和行为学实验，并检测了缺血侧海马和皮层BDNF、胶质细胞源性神经营养因子等的活性。结果表明，西红花苷可显著降低脑缺血再灌注大鼠的神经症状评分；同时，西红花苷可显著增加皮层BDNF的基因表达等，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)等的活性，差异具有统计学意义(P<0.05)。西红花苷可明显改善脑缺血再灌注大鼠的焦虑情绪，提高学习运动能力，其机制可能与西红花苷提高大鼠海马和皮层丙二醛水平、显著增加SOD等活性有关。

Ghalandari-Shamami等[11]研究了西红花苷是否可以预防早年慢性应激对成年行为的不利影响，选择雄性大鼠为研究对象，受压大鼠表现出焦虑和抑郁行为。采用西红花苷治疗后，早期压力引起的大鼠行为和形态学缺陷减轻。研究结果提供了重要证据，表明西红花苷可以预防早年压力引起的实验动物成年行为和形态异常。

此外，Fukui等[12]经研究发现，接触西红花气味20 min可显著降低皮质醇水平，提示与减轻焦虑症状有关。

Pitsikas等[13]建立了焦虑动物模型，采用明暗测试的方法，研究西红花苷对实验大鼠是否具有抗焦虑特性。结果表明，西红花苷类成分具有抗大鼠焦虑样作用，其治疗效果与地西泮(1.5 mg/kg)的差异无统计学意义(P>0.05)。西红花苷50 mg/kg诱导了第1次向暗侧转变的潜伏期，在明/暗盒照明室所花费的时间显著增加；低剂量的西红花苷(15和30 mg/kg)对动物行为无明显影响。

1.4 抗强迫

Georgiadou等[14]研究了西红花活性成分在强迫症动物模型中的作用。该实验以1-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐诱导的大鼠过度自我修饰模型，作为啮齿动物强迫症样行为模型。结果显示，腹腔注射西红花苷(30、50 mg/kg)，可减轻大鼠过度自我修饰。该研究结果表明，西红花苷具有治疗强迫行为的作用，并支持西红花与5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)之间的功能性相互作用，其作用机制可能为，西红花苷可能通过5-HT2c受体位点的拮抗作用，减轻1-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐诱导的过度自我修饰。

1.5 治疗痴呆和其他脑器质性精神障碍

1.5.1 治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)：AD是痴呆中最常见的一种，是一种病因不明的进行性中枢神经系统变性病，β-淀粉样多肽(Aβ)的聚集是AD中发现的标志性病理过程。Ahn等[15]研究了西红花酸对3种不同分子途径中Aβ聚集的影响，结果显示，西红花酸抑制原纤维形成并使预先形成的Aβ原纤维不稳定，研究初步揭示了西红花酸治疗AD的作用机制。林玲等[16]以SD大鼠为研究对象，探讨了西红花苷对AD大鼠空间学习记忆的影响。实验建立大鼠AD模型，开展大鼠行为学研究，对血清活性氧基团、SOD等的含量进行测定，并检测免疫组化相关指标。结果显示，水迷宫实验中，与西红花苷各剂量组相比，对照组大鼠寻找平台潜伏期时间明显延长。提示西红花苷可能的作用机制为抗氧化、增加相关脑区的生长相关蛋白-43的表达等，改善AD大鼠学习记忆障碍。

1.5.2 治疗血管性痴呆：Hosseinzadeh等[17]探讨了西红花有效成分对大鼠慢性脑缺血再灌注后识别及空间记忆的影响。该实验通过大鼠颈总动脉的永久性双侧闭塞模型，复制脑灌注不足导致大鼠空间记忆功能障碍后，给予西红花苷和西红花醇提取物。结果显示，西红花苷可改善大鼠的空间记忆和学习能力。表明西红花可改善慢性脑灌注不足后的空间认知能力，其作用机制可能与西红花有效成分的抗氧化作用有关。

1.5.3 抗帕金森病：AD、帕金森病的发病机制与氧化应激密切相关。在神经变性病中，自由基产生增多、脂质过氧化反应等是氧化应激增强的主要原因。Hosseini等[18]研究了西红花苷对运动行为和6-OHDA(16 μg的6-羟基多巴溶于质量分数为0.2%抗坏血酸盐中)诱导的纹状体氧化/亚硝化损伤的帕金森病实验模型的影响。结果显示，西红花苷60 mg/kg可有效预防纹状体中的亚硝化损伤；使用较高剂量西红花苷进一步研究结果表明，西红花苷在帕金森病中具有完全的神经保护作用。

1.6 治疗其他精神障碍

1.6.1 抗脑缺血：西红花酸10、20及40 mg/kg灌胃1周，可缩小脑组织梗死体积，改善神经功能，对脑缺血再灌注损伤具有保护作用[19]。Huang等[20]研究了西红花苷是否可用于低氧缺血诱导的小鼠模型中的联合治疗，测量了参与炎症反应和氧化应激的介质，进行了神经学严重性评分测试以评估功能结果。结果显示，单用西红花苷治疗可以减少缺氧缺血后的炎症和脑损伤。与单一治疗相比，西红花苷与亚低温联合治疗可使治疗效果增强，使脑损伤及炎症和氧化反应减少，使脑功能得到改善。西红花对脑缺血再灌注具有保护作用，能拮抗氧化应激所致的各种损伤，保护脑缺血再灌注损伤。此外，西红花水提取物可调节脑组织中丙二醛、过氧化氢酶及Na+-K+-ATP酶活性等，改善大鼠脑梗死引起的损伤。

1.6.2 改善认知障碍：Naghizadeh等[21]评估了西红花苷对链脲佐菌素所致认知能力损伤大鼠的影响，损伤模型大鼠表现为严重的记忆缺陷，而西红花苷的治疗改善了大鼠认知能力，使丙二醛水平显著降低。Zhang等[22]调查了西红花苷是否在高海拔地区对急性低压缺氧发挥了神经保护作用，并探讨了潜在的作用机制。该研究将雄性大鼠随机分配至常氧组、缺氧组和西红花3个不同剂量组；给予西红花苷干预后，将大鼠从海拔50 m转移至海拔4 200 m，并在该环境中暴露3 d；采用Morris水迷宫试验，评估大鼠的学习和记忆能力。结果显示，西红花组大鼠的逃避潜伏期短于缺氧组，西红花组大鼠找到水中预设平台的频率显著升高；缺氧组大鼠的神经细胞和线粒体结构被破坏，但西红花组大鼠得到了修复。西红花苷可减轻大鼠急性低压缺氧诱导的认知缺陷，同时修复海马神经元的结构，其所有的改善效果都呈剂量依赖性。

1.6.3 治疗睡眠障碍：西红花具有解郁、安神等功效，在临床上具有治疗失眠和其他神经系统疾病的作用，西红花素和西红花酸是其主要的活性成分。Masaki等[23]在大鼠给药后测定其运动活动和脑电图，探讨西红花苷和西红花酸在诱导睡眠方面的药理活性。结果显示，在腹腔注射给药的4 h内，西红花苷30、100 mg/kg使非快速眼动睡眠的总时间分别增加60%、170%；西红花酸100 mg/kg也使非快速眼动睡眠的总时间增加50%；在睡眠诱导后没有改变快速眼动睡眠量，也无任何不良反应。提示西红花苷具有镇静催眠、改善睡眠质量的作用，且安全性较高，具有很好的应用前景。

上述现代药理学实验结果表明，西红花在治疗精神分裂症、抑郁症、焦虑症、强迫症及痴呆和其他脑器质性精神障碍等方面均具有较好的作用，其有效成分有望成为治疗神经精神系统疾病的有效药物。

2 西红花治疗精神疾病的临床研究进展

Talaei等[24]探讨了西红花有效成分对重度抑郁症患者的疗效，将患者分为西红花组和安慰剂治疗组，两组患者在给予1种选择性5-HT再摄取抑制剂的基础上，分别给予西红花苷(30 mg/kg)和安慰剂。结果显示，西红花苷对重度抑郁症患者具有较好的治疗作用，有希望被开发成治疗抑郁症的药物用于临床。

Hosseinzadeh等[25]经研究发现，用西红花有效部位提取液治疗中重度抑郁症患者，连续服药6周后，患者抑郁相关症状明显改善，西红花的抗抑郁作用与氟西汀相当。西红花苷与西红花醛抗抑郁的药效及作用机制不同，西红花苷通过抑制多巴胺和去甲肾上腺素再摄取起到抗抑郁作用；西红花醛则通过5-HT的再摄取起到抗抑郁作用。

Kell等[26]对128名情绪低落者给予西红花提取物28 mg/d，并对主要结果开展测量，采用调查问卷以及评估量表方式，分别在基线和研究结束时评定受试者情绪，并使用睡眠质量指数监测睡眠情况。结果显示，予以西红花提取物28 mg/d后，受试者的负性情绪和与压力、焦虑相关的症状显著减少，主要表现为焦虑和压力减轻，紧张、抑郁、精神错乱及疲劳症状减少。研究结果提示，西红花提取物可提高情绪，其受试者未出现不良反应。

Shahmansouri等[27]设计了一项随机、双盲临床试验，探讨西红花与氟西汀用于经皮冠状动脉介入治疗术后轻度至中度抑郁症的疗效和安全性。纳入40例在过去6个月内接受过经皮冠状动脉介入治疗，患有轻度至中度抑郁症的患者，进行随机分组，分别予以氟西汀40 mg/d、西红花30 mg/d治疗，治疗周期为6周。结果显示，两组患者汉密尔顿抑郁量表评分降低幅度、不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。表明西红花短期治疗具有与氟西汀相同的抗抑郁功效。

从目前的国内外研究来看，学者们主要从现代药理学角度探讨西红花对精神疾病的治疗作用，而临床研究相对较少。临床研究结果显示，西红花有效部位对重度抑郁症患者的治疗效果较好，与安慰剂比较，采用西红花有效部位治疗的抑郁症患者症状有较大的改善。在治疗轻度至中度抑郁症方面，西红花有效部位的疗效与氟西汀40 mg/d相当。希望更多的学者开展西红花相关临床研究，使其开发为治疗抑郁症的药物，并更多地用于临床，造福广大患者。

总之，中医药治疗抑郁症已有悠久的历史，有大量的经验及文献记载。中药具有成分多样、药物作用多靶点等优势，目前中药被广泛用于临床治疗抑郁症。西红花为活血化瘀类中药，其化学成分较多，药理活性具有多样性。国内外研究结果表明，其在精神疾病治疗方面的疗效确切。目前，西红花的药理作用机制尚未研究清楚，其开发应用具有较广阔的前景，值得深入研究。希望学者深入开展西红花治疗精神疾病的临床及作用机制研究，为将其研发成新药奠定基础，为临床提供安全、有效的治疗精神疾病的药物。